Реферат: Етіологія, топічна діагностика та лікування інфекцій сечової системи

Реферат: Етіологія, топічна діагностика та лікування інфекцій сечової системи

Академія медичних наук України

Державна установа «Інститут нефрології АМН України»

СТЕПАНОВА НАТАЛЯ МИХАЙЛІВНА

УДК: 616.61/63-022.7-02-079.2-085

ЕТІОЛОГІЯ, ТОПІЧНА ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙ СЕЧОВОЇ СИСТЕМИ

14.01.37 нефрологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертац на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Державній установі «Інститут нефрології АМН України».

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Колесник Микола Олексійович, Державна установа «Інститут нефрології АМН України», директор.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, академік АМН України, член-кореспондент НАН України Пиріг Любомир Антонович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри нефролог

доктор медичних наук, професор Никула Тарас Денисович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 2

доктор медичних наук, професор Багрій Андрій Едуардович, Донецький Національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри внутрішніх хвороб, загальної практики сімейної медицини

Захист відбудеться “20” березня 2008 року 1000 годин на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.565.01 при ДУ «Інститут нефролог АМН України» за адресою: вул. Коцюбинського, 9 А, м. Київ, 04053.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут нефролог АМН України» (вул. Коцюбинського, 9 А, м. Київ, 04053).

Автореферат розісланий “16“ лютого 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, ст.наук.сп.

Величко М.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Інфекції сечової системи (ІСС) належать до найпоширеніших захворювань людини як в амбулаторній, так і в госпітальній практиці [Дядык А.И., Колесник Н.А., 2003; G. Milo et al., 2005; D.E. Steven et al., 2005]. В Україні у 2006 році захворюваність на пієлонефрит (ПН) серед загально кількості хворих на хронічну хворобу нирок (ХХН) становила 40743 (87,2 / 100 000 населення), поширеність – 381772 (816,6 / 100000 населення) [Колесник М.О. і співавт., 2006]. Найбільш розповсюджен ці захворювання серед жінок, що зумовлено анатомо-фізіологічними особливостями їх сечовивідних шляхів. Від 50,0% до 70,0% жінок принаймні хоч раз переносять ІСС, а у 20-30,0% щорічно відмічаються 1-3 епізоди дизурії, зумовлені рецидивом захворювання [Miller O. et al., 2001; Naber K.G. et al., 2001; Schappert S.M. et al., 2006].

Актуальність ІСС як медико-соціальної проблеми визначається не тільки значною розповсюдженістю цих захворювань, але й відомими труднощами клініко-лабораторно діагностики. Термін ІСС об’єднує хвороби, які мають дуже схожі клініко-лабораторн прояви, тому іноді досить важко розрізнити ці захворювання, навіть за допомогою нструментальних методів дослідження [Борисов И.А. 2001; Nicolle L., 2002].

У сучасній нефрологічній практиці “золотим стандартом діагностики ПН визнано динамічну (ДРСГ) та статичну (СРСГ) реносцинтиграфію з радіофармпрепаратом (РФП) тривалої фіксації в нирках – 99mTc-ДМСО [Moorthy I. et al., 2004; Кундін В.Ю., 2003]. Проте заслугову на увагу той факт, що практично всі дослідження з використанням 99mТс-ДМСО при ІСС проводились у дітей, а дані щодо діагностичного використання реносцинтиграф з 99mТс-пірофосфатом при цих захворюваннях у дорослих взагалі відсутні.

В останні роки захворювання сечостатевої системи, збудники яких передаються статевим шляхом (хламідії, трихомонади, молікути, кандиди, віруси) супроводжуються формуванням серйозних ускладнень [Айзятулов Р.Ф., 2004; Мавров И.И., 2002; Раковская И.В., 2005; Рыжко П.П., 2003]. Типовим є хронічний рецидивуючий перебіг, важкі ускладнення та незначні клінічні прояви, що значно ускладнює діагностику та знижує ефективність лікування [Айзятулов Р.Ф., 2004; Мавров И.И., 2002; Раковская И.В., 2005].

Результати досліджень імунопатогенезу урогенітальних інфекцій за останнє десятиріччя дозволили розкрити певні особливості тонких механізмів імунно відповіді за наявності опортуністичних інфекцій [Мавров Г.И., 2004; Руденко А.В. співавт., 2003]. Проте відсутні комплексні дослідження з питань імунного статусу хворих на ІСС як за наявності класичних патогенів, так і за умов їх асоціації з умовно-патогенними мікроорганізмами різного таксономічного походження та вірусів. Не визначеними є також і питання етіологічної залежності розвитку рецидивуючого перебігу ІСС.

Незважаючи на реєстрацію великої кількості нових антибактері­альних препаратів в Україні, проблема лікування ІСС, особливо за наявності мікст-інфекції та/або рецидивуючого перебігу, залишається досить складним завданням [Айзятулов Р.Ф., 2004; Рыжко П.П., 2003; Steven E. et al., 2005]. Швидкий розвиток полімікробної резистентності та зміна спектру мікроорганізмів в сечі створюють труднощі під час вибору антибактеріального препарату та роблять терапію малоефективною. Останнім часом у різних галузях медицини з’явився позитивний досвід використання імуномодуляторів, які сприяють підвищенню ефективності лікування та зниженню частоти рецидивів бактеріально та/або вірус-індукованих захворювань [Гришина Т.И. и соавт., 2000; Лакатош В.П. и соавт., 2003; Латышева Т.В. и соавт., 2004]. Але разом з цим роботи, присвячені використанню цих препаратів у хворих на ІСС з рецидивуючим перебігом відсутні.

Відсутність комплексних досліджень з питань етіологічного спектру, топічної діагностики ІСС та профілактики рецидивування визначили необхідність виконання даного дослідження, його актуальність мету.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт ДУ «Інститут нефрології АМНУ»: «Етіозалежні механізми формування інфекцій сечової системи, їх топічна діагностика, лікування та профілактика» (шифр ІС 04, 0104V000341) і «Оптимізувати лікування хворих на інфекції сечової системи з рецидивуючим перебігом на основі вивчення їх етіологічних та імунологічних особливостей» (шифр ІС 07, №0107V000277). Здобувач є відповідальним виконавцем даних досліджень.

Мета дослідження – підвищити ефективність лікування хворих на ІСС шляхом поглибленого вивчення етіологічної структури, покращення топічно діагностики та профілактики рецидивування.

Завдання дослідження:

1.         Визначити причини помилок діагностики та лікування хворих на ІСС.

2.         Проаналізувати диференціально-діагностичні можливості клініко-лабораторних характеристик ІСС.

3.         Визначити етіологічний спектр ІСС.

4.         Встановити сцинтиграфічні критерії топічної діагностики ІСС та визначити їх операційні характеристики.

5.         Проаналізувати вплив супутнього інфікування хламідіями, мікоплазмами, уреаплазмами та вірусами на ефективність лікування та формування рецидивуючого перебігу ІСС.

6.         Дослідити особливості імунних порушень залежно від топіки та етіології ІСС.

7.         Встановити особливості реагування показників анти­оксидантної ферментемії, активності процесів пероксидації та реноспецифічних маркерів залежно від етіологічних чинників ІСС та топіки ураження.

8.         Визначити рівень резистентності виявлених збудників до антибактеріальних препаратів та проаналізувати х ефективність залежно від етіології ІСС.

9.         Оцінити клініко-імунологічну ефективність використання препаратів Протефлазід, Галавіт і Ліпін та обґрунтувати показання до їх диференційованого застосування.

10.       Порівняти ефективність протирецидивних заходів у хворих на ІСС.

11.       На підстав отриманих результатів розробити алгоритми топічної діагностики, лікування та профілактики рецидивів ІСС.

Об’єкт дослідження – жінки з клінічними проявами ІСС; медична документація хворих на пієлонефрит.

Предмет дослідження – етіологічний спектр, топічна діагностика, лікування ІСС та причини її рецидивування.

Методи дослідження. Хворим на ІСС проводили клініко-лабораторні, мікробіологічні, імунологічні, біохімічні та інструментальні дослідження. Мікробіологічне обстеження полягало у визначенні в сечі, зішкрябах із слизових оболонок уретри та цервікального каналу бактерій, грибів, молікутів та хламідій. У сироватці кров визначали рівень специфічних імуноглобулінів до вірусу простого герпесу (ВПГ), цитомегаловірусу (ЦМВ), токсоплазми та C. trachomatis. Стан гуморальної ланки місцевого імунітету оцінювали за рівнями: sIgA, IgА, IgG, лактоферину, лізоциму та комплементу; визначали бактерицидну і функціональну активність фагоцитів. Оцінку клітинної ланки імунітету проводили за допомогою моноклональних антитіл до антигенів лімфоцитів CD3, CD4, CD8, CD19, CD22 та CD119+. Визначали вміст Ig класів A, G, M, імунних комплексів, кількість фагоцитуючих клітин та їх поглинаючу активність. Досліджували рівні γ-ІФ, ІЛ-1b, -4, -6, -8, -10, ФНП-α і ТФР-β у крові та у сечі. Інтенсивність вільнорадикального окислення оцінювалась шляхом визначення вмісту в крові церулоплазміну (ЦП), трансферину (Тр), загальної пероксидазної активності еритроцитів (ЗПА) та SH-груп. У крові та у сечі хворих визначали активність реноспецифічної трансамідинази (ТА) та малонового діальдегіду (МДА). Багатоцільове сцинтиграфічне дослідження проводилося з використанням РФП різного механізму елімінації: з 99mTc-MAG3, з 99mTc-пірофосфатом та 99mTc-ДМСО. Крім того, для оцінки якості діагностики та лікування ІСС проаналізовано 1500 історій хвороб за останні 3 роки.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що 80,0% хворих на ІСС інфіковані молікутами, вірусами та хламідіями, з яких у 38,0% пацієнток діагностовано асоціацію бактеріальної інфекції та U. urealyticum M. hominis, у 16,0% жінок – асоціацію бактерій, молікутів та діагностично-значущих рівнів Ig G до ВПГ, ЦМВ і токсоплазм, у 14,0% – поєднання бактеріальної інфекц з діагностично-значущими рівнями Ig G до перелічених вірусів та у 12,0% – бактеріальну нфекцію і сечостатевий хламідіоз. Визначено збільшення частки грампозитивних бактерій в етіологічній структурі ІСС, яка становить 32,0%.

Вперше визначено діагностичну нформативність реносцинти­графії з 99mTc-пірофосфатом та 99mTc-MAG3 у топічній діагностиці ІСС. Чутливість реносцинтиграфії з 99mTc-пірофосфатом 98%, специфічність – 62%. Для реносцинтиграфії з 99mTc-MAG3 ці показники складають 85% та 67% відповідно.

Вперше продемонстровано залучення нирок до патологічного процесу (наявність ділянок склерозу ниркової тканини) у хворих з рецидивуючим перебігом циститу.

Вперше виявлено суттєве зниження фільтраційно-екскреторної здатності нирок хворих на ІСС, інфікованих U. urealyticum.

Вперше доведено, що етіологічними чинниками формування рецидивуючого перебігу ІСС є наявність у хворих бактеріальної мікст-інфекції та асоціації E. сoli або S. faecalis з U. urealyticum і діагностично-значущим рівнем Ig G до ЦМВ.

Вперше досліджено етіологічну залежність стану цитокінової ланки мунітету хворих на ІСС: у жінок з наявністю супутнього сечостатевого уреаплазмозу, хламідіозу та діагностично-значущих рівнів Ig G до ЦМВ, ВПГ і токсоплазм встановлено найвищі рівні прозапальних (ІЛ-1β, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-α) та протизапальних цитокінів (ІЛ-4, ТФР-β), зниження концентрації ІЛ-10 і γ-ІФ.

Вперше встановлено вдвічі більшу концентрацію ФНП-α та ІЛ-1β у хворих на хронічний пієлонефрит (ХПН) як за наявності зниженої функції нирок, так і за наявності бактеріальної мікст-інфекції, що є прогностично несприятливим фактором та свідчить про найбільшу активність запального процесу за рахунок взаємного посилення патогенних властивостей бактерій.

Подальший розвиток отримало вивчення стану прооксидантно-антиоксидантних процесів та органоспецифічної ферментемії і ферментурії, визначено їх етіологічну та нозологічну залежність. Дисбаланс систем перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту (ПОЛ-АОЗ) у хворих на ХПН проявляється підвищенням вмісту Тр в крові та найвищою активністю НАГ і ТА сечі. У хворих на ХНЦ відбувається зниження вмісту ЦП у крові та активності β-Гал у сечі (р=0,01). Вперше доведено можливість використання зазначених показників для топічної діагностики ІСС, визначено вплив на стан показників систем ПОЛ-АОЗ імунотропних препаратів та Ліпіну.

Визначено високу резистентність E. сoli до цефалоспоринів І генерації – 45,0% та ко-тримаксозолу – 36,0%.

Вперше науково обґрунтовано застосування імунотропних лікарських засобів Протефлазід та Галавіт у комплексному лікуванні хворих на ІСС; вперше запропоновано диференційован (залежно від збудників та топіки захворювання) алгоритми лікування та профілактики рецидивування ІСС й доведено їх ефективність.

Вперше встановлено, що фосфоліпідний препарат Ліпін збільшу ШКФ.

Практичне значення отриманих результатів. Головними причинами незадовільних результатів лікування хворих на ІСС є недооцінка «порогової» бактеріурії, неадекватний об’єм антибактері­альної терапії та відсутність необхідного моніторингу і протирецидивних заходів. Врахування виявлених причин дозволяє підвищити якість надання медично допомоги хворим на ІСС та сприяє раціональному використанню матеріальних ресурсів.

Доведено неінформативність загальних клініко-лабораторних й анамнестичних ознак для топічної діагностики ІСС та запропоновано принципово нов критерії визначення ураження паренхіми нирок, що дозволяє практичному лікареві диференційовано підходити до діагностики та лікування ІСС.

Втілено в клінічну практику спосіб діагностики ураження нирок у хворих на ІСС, який дозволяє проводити топічну діагностику за допомогою реносцинтиграфічних досліджень з РФП різного механізму елімінації.

Доведено необхідність включення до етіотропного лікування хворих на ІСС з супутнім сечостатевим уреаплазмозом антибіотиків, які спрямовані на ерадикацію U. urealyticum, що дозволяє поліпшити ефективність лікування та уникнути рецидивів.

Визначено дві групи ризику рецидивуючого перебігу захворювання: наявність бактеріальної мікст-інфекц та наявність E. сoli, S. faecalis в асоціації з U. urealyticum і діагностично-значущим рівнем Ig G до ЦМВ.

Показано, що для емпірично терапії неускладнених ІСС в нашому регіоні слід використовувати фторхінолони та цефалоспорини III генерації або макроліди; за ускладнених ІСС – препаратами вибору фторхінолони II і III генерацій.

Обґрунтовано доцільність застосування лікарських засобів Протефлазід, Галавіт та Ліпін у комплексному лікуванн хворих на ХПН. Доведено необхідність диференційованого призначення цих препаратів за умов виявлення в сечі S. faecalis або наявності супутньої інфекції (хламідій, мікоплазм, уреаплазм та вірусів), що суттєво підвищує ефективність лікування, знижу частоту рецидивування захворювання та скорочує термін непрацездатності хворих.

Використання препарату Ліпін у хворих на ХХН III ст.: ускладнений пієлонефрит дозволяє знизити темпи прогресування захворювання.

З урахуванням принципів доказової медицини та регіональних особливостей етіологічного спектру запропоновано комплекс лікувально-профілактичних заходів, які попереджають розвиток рецидивів ІСС або знижують їх кількість.

Впровадження в практику результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження впроваджено у лікувально-діагностичний процес відділення нефрології та діалізу ДУ «Інститут нефрології АМН України», відділення нефрології Севастопольської міської лікарні ім. М.І. Пирогова, відділення радіонуклідно діагностики Київської міської клінічної лікарні №14, Севастопольської міської лікарня 1 ім. С.В. Попова, ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків» м. Харкова, Головного військового клінічного госпіталю МО України, Київської міської клінічно лікарні №12, відділень нефрології та радіонуклідної діагностики Донецького обласного територіального медичного об’єднання, Київського міського науково-практичного центру нефрології та гемодіалізу, а також у педагогічний процес кафедри внутрішньої медицини, фізіотерапії, ендокринології та інфекційних хвороб Буковинського державного медичного університету МОЗ України.

За результатами дослідження видано 3 методичні рекомендації.

Особистий внесок здобувача. Ідею дисертаційного дослідження запропоновано науковим консультантом проф. М.О. Колесником. Автором проаналізовано літературу з досліджуваної проблеми, проведено глибокий інформаційний пошук. Разом з науковим консультантом сформульовано мету і завдання дослідження. Автором самостійно визначено об’єм, методи дослідження, підібрано групи хворих, розроблено програми дослідження та здійснений набір фактичного матеріалу. Особисто здобувачем сформульовано концепцію формування рецидивуючого перебігу ІСС, створено схему топічної діагностики та диференційованих методик лікування. Виконано аналіз та зіставлення результатів проведених досліджень, оцінено ефективність лікування хворих. Створено комп’ютерну базу даних, проведено статистичну обробку отриманих результатів, сформульовано висновки та практичні рекомендації. У статях та патентах, опублікованих у співавторстві, наукові ідеї і основна частина клінічних досліджень, аналіз отриманих результатів належить здобувачу.

Автор висловлює щиру подяку доценту кафедри радіології національного медичного університету імені Богомольця МОЗ України В.Ю. Кундіну за сприяння у проведенн сцинтиграфічних досліджень.

Апробація результатів дослідження. Основн положення дисертації оприлюднені на 15 науково-практичних конференціях: II Всесвітньому конгресі з імунології та алергології (Москва, 2004); нефрологічному семінарі «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2005); VI съезде научного общества нефрологов России (Москва, 2005); Європейському конгресі «XLI Congress of the European Renal Association. European Dialysis and Transplant Association» (Лісабон, 2004); XIV Всеукраїнській науково-практичній конференції нефрологів «Реабілітація хворих нефрологічного профілю» (Ужгород, 2003); II Національному з’їзді нефрологів України (Харків, 2005); на VIII ювілейному з’їзді ВУЛТ (Івано-Франківськ, 2005); науково-практичній конференц «Актуальні питання діагностики, лікування і профілактики захворювань нирок» (Донецьк, 2005); X Українській школі з антимікробної хіміотерапії «Сучасні принципи лікування хворих на соціально-значущі інфекційні захворювання» (Київ, 2005); VII Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (Київ, 2005); науковій конференції молодих вчених «Актуальні проблеми геронтології та геріатрії» (Київ, 2006); VII міждисциплінарній науково-практичній конференції «Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика, лікування хламідіозу та TORCH-інфекцій» (Київ, 2006); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання ядерної медицини» (Севастополь, 2006); IX Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (Київ, 2007); пленумі Української асоціації нефрологів (Одеса, 2007).

Публікації. За темою дисертаційного дослідження опубліковано 47 наукових робіт, серед яких 30 у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (11 статей одноосібних), 10 тез, що містяться у матеріалах і тезах конференцій; одержано 1 деклараційних патент на винахід, 3 патенти на корисну модель, видано 3 методичні рекомендації.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 345 сторінках тексту і складається зі вступу, 9 розділів («Огляд літератури», «Матеріали і методи дослідження», 7 розділів власних досліджень), аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, котрий містить 442 найменування (120 кирилицею 322 латиницею), а також з додатків. Роботу ілюстровано 61 таблицею та 79 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. Для вирішення поставленої мети та сформульованих завдань нами проведено дослідження, які включали ретроспективний аналіз даних та проспективні дослідження, що охоплювали період з 2000 по 2007 роки. В роботі використано класифікацію хвороб сечової системи для нефрологічної практики, яка прийнята та затверджена ІІ національним з’їздом нефрологів України (м. Харків, 23-24 вересня 2005 р.).

На першому етапі роботи, для визначення якості діагностики та лікування хворих на ІСС, нами проаналізовано медичну документацію 1500 хворих, які перебували на амбулаторному та стаціонарному лікуванні у ДУ «Інститут нефрології АМН України» та міському науково-практичному центрі нефрології і діалізу м. Києва протягом 2000-2003 років.

Серед хворих було 269 (18,0%) чоловіків та 1231 (82,0%) жінок. Середній вік хворих становив 41,7±1,75 років.

За клінічними діагнозами (за даними амбулаторних карток та історій хвороб) пацієнти розподілялись наступним чином: гострий ускладнений пієлонефрит (ГУПН) 38 (2,5%), хронічний неускладнений пієлонефрит (ХНПН) – 556 (37,0%) хворих, хронічний ускладнений пієлонефрит (ХУПН) – 683 (45,5%), хронічний неускладнений цистит (ХНЦ) 223 (14,9%) пацієнти. Серед хворих на ускладнені ІСС було 274 (38,0%) чоловіків та 447 (62,0%) жінок.

Нозологічну характеристику хворих на ускладнені ІСС подано на рис. 1.

Тривалість захворювання пацієнтів становила від півроку до 41 року (в середньому 14,3±3,1 років), причому чоловіча і жіноча групи вірогідно між собою не відрізнялися (c2=1,64, р=0,44). Рецидивуючий перебіг констатовано у 754 (63,0%) жінок та 82 (31,0%) чоловіків (c2=26,7; р<0,0001).

Рис. 1. Нозологічна характеристика хворих на ускладнені ІСС:

(А) – хворі на гострий ускладнений пієлонефрит; (Б) – хворі на хронічний ускладнений пієлонефрит; 1. Цукровий діабет. 2. Сечокам’яна хвороба. 3. Полікістоз нирок. 4. Нефроптоз. 5. Аномалії розвитку сечової системи. 6. Хронічна хвороба нирок III ступеня.

В основу проспективно частини дослідження покладено результати комплексного обстеження 482 хворих на ІСС жіночої статі, які знаходились на амбулаторному та/або стаціонарному лікуванні у ДУ «Інститут нефрології АМН України» протягом 2002-2007 років.

Критерієм включення пацієнток до дослідження була: гостра або хронічна, ускладнена та неускладнена ІСС. Критеріями виключення пацієнток із дослідження були: вагітність, лактація; наявність обструкц сечової системи; пухлини нирок та сечових шляхів; хронічна хвороба нирок V ст., олігурія або анурія; наявність супутніх декомпенсованих захворювань або гострих станів.

Вік обстежених хворих коливався від 16 до 75 років та у середньому становив 33,6±4,4. 248 (51,5%) пацієнток були фертильного віку, решта – 234 (48,5%) жінок перебували в пре- та постменопаузальному періоді. Тривалість захворювання пацієнток становила від одного місяця до 38 років, в середньому – 12,6±3,17 років.

Після клініко-лабораторного обстеження хворих було розподілено на IV групи залежно від нозології ІСС: I група – ГНПН – 23 (5,0%) хворих, II – ХНПН 156 (32,4%), III –ХУПН – 223 (46,0%), IV – ХНЦ – 80 (16,6%) пацієнток. Серед хворих на ХУПН переважали пацієнтки з нефроптозом 142 (63,7%), похилого віку (>65 років) 39 (17,5%), підвищення артеріального тиску констатовано у 78 хворих (35,0%), дрібн конкременти (до 1 см) та/або солітарні кісти нирок 12 (5,4%). У 26 (11,6%) пацієнток визначено зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), яка у середньому становила 44,07±5,65 мл/хв. Розподіл хворих за віком та тривалістю захворювання залежно від нозології ІСС наведено у таблиці 1.

Таблиця 1

Розподіл хворих за віком та тривалістю захворювання залежно від нозології ІСС

Примітка. * – тривалість захворювання пацієнтів I групи не порівнювали

Рецидивуючий перебіг захворювання констатовано у 328 (68,0%) хворих на ХІСС, серед яких 101 (65,0%) пацієнтка II групи, 169 (76,0 %) – III та 58 (72,5%) – IV. Кількість рецидивів у жінок з ХУПН була достовірно більшою, ніж у хворих на ХНПН (c2=3,16, р=0,02).

Усім хворим проводилось загальноклінічне (опитування, фізикальне обстеження), клінічне лабораторне (аналізи крові та сечі), біохімічне (рівні загального білка і його фракцій, креатиніну, сечовини, електролітів, білірубіну, АлТ, АсТ у сироватці крові) та ультразвукове дослідження органів черевної порожнини і сечового міхура; вивчали рівень β2-мікроглобулінур та добової протеїнурії, підраховували ШКФ (за формулою Cockroft-Gault). В робот використовували гематологічний аналізатор «ABX Micros-60» (Франція) та біохімічн аналізатори «Flexor junior» (Нідерланди) і «PR2100-Sanofi» (Франція).

Топічний діагноз формулювали керуючись наступними дефініці­ями: гострий пієлонефрит – перший епізод бактеріально-обумовленого ураження інтерстицію нирки; хронічний пієлонефрит – інфекційно-індуковане вогнищеве запалення інтерстицію нирок з формуванням рубців і наступним ураженням усіх структур нефрона; цистит – гострий або хронічний запальний процес слизового шару сечового міхура або слизового, підслизового та м’язового шарів відповідно. За неускладнену ІСС вважали інфекцію у здорової, сексуально активної, невагітної жінки віком від 16 до 65 років, яка не супроводжувалась лихоманкою. ІСС у жінок у постменопаузальному періоді або з наявністю супутніх захворювань та/або анатомічних чи функціональних порушень визначали як ускладнену. Рецидивуючий перебіг ІСС встановлювали за умов 2 рецидивів захворювання впродовж півроку або 3 рецидивів за рік.

Мікробіологічне обстеження включало визначення у сечі, зішкрябах зі слизових оболонок цервікального каналу, уретри та піхви бактерій, грибів молікутів і хламідій. У сироватці крові за допомогою муноферментного аналізатору (ІФА) визначали рівні Ig G до ВПГ, ЦМВ, Toxoplasma gondii та C. trachomatis [Биргер М.О, 1982; Меньшиков В.В., 1987]. В роботі використовували тест-системи виробництва «Orgenics» (Ізраїль) та «Вектор-Бест» (Росія). Детекцію ДНК C. trachomatis в клінічному матеріалі проводили ампліфікаційним методом у ПЛР з використанням праймерів та обладнання виробництва фірм «ДНК-технологія» та «Амплісенс» (Росія). Молікути (M. hominis та U. urealyticum) виділяли, користуючись тест-системами Mycoplasma-DUO. Ідентифікацію виявлених бактерій проводили за Bergey’s. Чутливість бактерій до антибіотиків визначали методом стандартних дисків [Биргер М.О, 1982]. Кількісні показники мікробного навантаження в досліджуваному матеріалі визначали, враховуючи наступні градації: «вагома» бактеріурія – ≥105 колонієутворюючих одиниць в 1 мл сечі (КУО/мл) та «порогова» – 102 - 104 КУО/мл.

Для дослідження стану місцевого імунітету виконували змиви з цервікального каналу, шийки матки та уретри жінок, в яких визначали рівні sIg A, Ig А, Ig G, лактоферину, лізоциму, комплементу. Рівень s-Ig A, Ig класів A, M та G та визначали методом радіальної імунодифуз в гелі за Mancini [Mancini G., 1965]. Активність лізоциму (мурамідази) оцінювали біологічним методом з використанням препарату добової культури Mycrococcus lysodeicticus [Меньшиков В.В., 1987]. Рівень комплементу визначали за гемолітичним методом [Меньшиков В.В., 1987], лактоферину – за допомогою ІФА з використанням тест-системи виробництва НВО «Вектор-Бест» (Росія). Функціональну активність фагоцитуючих клітин (ФАФК) тестували культуральним методом. Бактерицидну активність фагоцитів (БАФК) визначали мікрометодом у НСТ-тесті [Меньшиков В.В., 1987].

Оцінку клітинної ланки мунітету проводили за допомогою моноклональних антитіл до диференційованих антигенів лімфоцитів CD3, CD4, CD8, CD19, CD22 та CD119+. Вміст Ig A, G, M визначали за Манчін [Mancini G., 1965], імунних комплексів в сироватці – за допомогою методу преципітац поліетиленгліколем [Косицкая Л.С., 1980]. Кількість фагоцитуючих клітин та їх поглинаючу активність визначали за їх здатністю поглинати частинки латексу [Косицкая Л.С., 1980]. Вміст цитокінів та їх концентрацію у сечі визначали за допомогою ІФА; використовували тест-системи «Diaclone» (Франція) і TRG (США), аналізатор Stat Fax 303 Plus. Експресію ICAM-1 на клітинах оцінювали використовуючи флюоресціюючі моноклональні антитіла (CD54) («Медбіоспектр», Росія) та люмінесцентну мікроскопію.

Інтенсивність вільнорадикального окислення оцінювали спектрофотометрично за вмістом малонового діальдегіду (МДА) в крові та сечі [Стальная И.Д., 1987]. Концентрацію ЦП в сироватці крові визначали за реакцією з п-фенілендіаміндигідрохлоридом, ЗПА еритроцитів визначали за реакцією з індигокарміном, вміст ТР у сироватці крові за реакцією з залізо-амоній цитратом [Меньшиков В.В., 1987]. Активність ТА, НАГ та β-Гал визначали згідно з рекомендаціями А.А. Покровського [Покровский А.А., 1971].

Спільно з кафедрою радіології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України 186 жінкам проведено ДРСГ з 99mTc-MAG3, ДРСГ з 99mTc-пірофосфатом та ДРСГ і СРСГ з 99mTc-ДМСО. Оцінка сцинтиграм включала дані про топографію нирок, їх розміри та площу зображення, час появи зображення сечового міхура, відсоток накопичення РФП у сечовому міхурі за 30 хвилин, особливості накопичення і розподілу РФП в нирках (дифузний, вогнищевий) та наявність ділянок склерозу ниркової тканини (так званих «шрамів» або «рубців») [Кундин В.Ю., 2004].

Серед обстежених жінок, за допомогою стратифікованої рандомізації, було виділено 2 групи: основну і групу порівняння. Схему, за якою було сформовано групи, наведено на рисунку 2.

Жінки основної групи отримували модифіковане лікування, яке включало антибактеріальну терапію, спрямовану як на ерадикацію збудника захворювання, так і на інфекції, що передається статевим шляхом. Крім антибіотиків у схемі лікування цієї групи хворих застосовували імунотропн препарати та Ліпін. Хворі групи порівняння отримували тільки антибактеріальну терапію.

Антибактеріальну терапію призначали згідно з чутливістю виявлених збудників та відповідно до міжнародних рекомендацій лікування ІСС [Steven E et al., 2005; Tamaki K. et al., 2006; UpToDate., 2006]. Поряд з цим, за необхідності, застосовувались протигрибкові препарати, гепатопротектори, пробіотики та гіпотензивн засоби.

Основними антибактеріальними препаратами, які використо­вува­лись для лікування хворих на ІСС, були фторхінолони (левофлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин) та цефалоспорини (цефіксим, цефтріаксон, цефоперазон) II, III генерацій, амоксицилін/клавуланат. Спосіб введення препаратів та тривалість терапії визначали залежно від топіки запалення та наявності ускладнено ІСС. Жінки основної групи, які були інфіковані молікутами та/або хламідіями, додатково отримували азітроміцин і доксициклін [Стандарты антибактериальной терапии, 2005].

		Бактерії та віруси

Рис. 2. Схема формування груп хворих

65 хворим основно групи на фоні антибактеріальної терапії призначали краплинний розчин Протефлазіду за стандартною схемою: 1-й тиждень лікування по 5 крапель (0,2 мл), на 2-3-й – по 10 крапель (0,4 мл), на 4-й – по 8 крапель (0,3 мл). Показаннями до призначення препарату були наявність у хворої діагностично-значущих рівнів антитіл Ig G до ВПГ, ЦМВ та/або токсоплазм і рецидивуючий перебіг захворювання. [Пат. №22359, опубл. 25.04.07, Бюл. №5. – 3 с.].

Галавіт застосовували у 18 хворих на ХУПН з нормальною функцією нирок. Препарат призначали в/м 2 мл через добу №10 на фоні етіотропної терапії [Пат. №14710 U, опуб. 15.05.2006, Бюл. №5. 4 с.].

Препарат Ліпін, на фоні антибактеріальної терапії, призначали 31 хворій на ХУПН з рецидивуючим перебігом, серед яких було 11 жінок з ХХН III-IV ст. Ліпін, згідно з інструкцією, застосовували в/в крапельно, в дозі 10-20 мг/кг ваги тіла (в середньому 1,0 г) протягом 5-10 днів [Пат. №60134 А, опуб. 19.09.2003, Бюл. №9. – 2 с.].

Ефективність проведених лікувальних заходів оцінювали під час лікування, безпосередньо після антибактеріально терапії та через рік спостереження. Ерадикацію уреаплазм, мікоплазм та/або хламідій перевіряли через 3 тижні після закінчення лікування. Результати лікування в кожній з підгруп основної групи порівнювали з результатами, отриманими у пацієнток аналогічних підгруп групи порівняння. Оцінювали динаміку клініко-лабораторних показників, стандартних мунограм та цитокінового профілю, стану показників систем ПОЛ-АОЗ та реноспецифічно ферментемії і ферментурії, кількість повторного рецидивування або реінфікування захворювання.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою одно- та багатофакторного дисперсійного аналізу (програми «Microsoft Excel», «SPSS», «Sigma Plot 8.0» та «Statistica»). Оцінювали середні значення показників (М), стандартні помилки середнього (m), середні квадратичні відхилення (sd), коефіцієнти кореляції (r, τ, ρ), критерії Стьюдента (kS), Фішера (kF), Хі-квадрат Пірсона (c2), МакНемара (c2) і Крускал-Уолліса (kKU), вірогідність статистичних показників (р) [Реброва О. Ю., 2003].

Для створення огляду літератури було застосовано систематичний інформаційний пошук, до якого включено джерела з 1997 по 2007 рік з бази даних Medlіne, бібліотеки Асоціації Кокрана, матеріалів з’їздів, симпозіумів, наукових конференцій, міжнародних та вітчизняних журналів. Усі джерела аналізувалися із застосуванням принципів доказової медицини; для подальшо роботи відбиралися тільки ті, що відповідали достатньому рівню доказовості («А», «В», «С»).

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз медичної документації 1500 хворих на ІСС визначив наступні основні помилки діагностики та лікування цих захворювань: недооцінка «порогової» бактеріурії, відсутність належного моніторингу хворих, неадекватна антибактеріальна терапія та відсутність протирецидивного лікування. Здійснений аналіз засвідчив, що основною причиною незадовільної якості діагностики та лікування ІСС відсутність рекомендацій та протоколів її топічної діагностики, лікування і профілактики. На жаль, ІСС для багатьох лікарів ототожнюється з лейкоцитурією, а остання – з пієлонефритом, що призводить до його гіпердіагностики та неадекватного антибактеріального лікування.

З метою встановлення диференціально-діагностичних можли­востей клініко-лабораторних характеристик ІСС нами проаналізовано найтиповіш симптоми, які зустрічалися у обстежених хворих та вивчено їх відмінності залежно від нозології. Встановлено, що клініко-лабораторні характеристики ІСС дають змогу верифікувати нозологічний діагноз лише за наявності гострого процесу або ускладнюючих факторів. Встановити за допомогою досліджуваних характеристик топічний діагноз у хворих на неускладнені ІСС неможливо, оскільки всі симптоми з різною частотою зустрічались у хворих на ХНПН та ХНЦ. Саме тому, з метою визначення ознак, асоційованих з наявністю ПН, нами було перевірено взаємозв’язок 34 клініко-анамнестичних ознак ІСС. Для цього ми використовували аналіз асоціацій за методом Кендалла. Визначено, що лише 14 з досліджуваних ознак довели достовірний асоціативний зв’язок з ПН.

Найбільш значимо (τ>0,3) з ПН були асоційовані бактеріурія (τ=0,44; 95% ДІ 0,54; 0,63; р<0,0001), артеріальна гіпертензія (τ=0,36; 95% ДІ 0,47; 0,60; р<0,0001) та часте рецидивування захворювання (τ=0,31; 95% ДІ 0,08; 0,22; р<0,0001). Зворотний асоціативний зв’язок демонстрували такі ознаки, як дизурія (τ=-0,12; 95% ДІ 0,47; 0,60; р<0,0001), лейкоцитурія (τ=-0,09; 95% ДІ 0,20; 0,43; р=0,003), протеїнурія (τ=-0,07; 95% ДІ 0,78; 0,80; р=0,01) та початок статевого життя або зміна статевого партнера протягом останнього місяця (τ=0,06; 95% ДІ 0,33; 0,50; р=0,02).

При порівняльному аналізі абсолютних частот анамнестичних та клініко-лабораторних ознак в групах хворих на ХПН (n=379) та ХНЦ (n=80) встановлено, що лише 2-і з асоційованих з ПН ознак достовірно відрізнялись в досліджуваних групах: «безпричинне» підвищення температури тіла до субфебрильних цифр (в анамнезі, а не на момент обстеження) (kF=0,26; 95% ДІ 0,44; 0,55; р<0,0001) та лейкоцитоз (kF=0,04; 95% ДІ 0,56; 0,62; р<0,0001). До того ж виявлені ознаки, хоча достовірно і відрізнялись між хворими на ХПН та ХНЦ, з різною частотою зустрічались у пацієнток обох груп.

Таким чином, клініко-лабораторн та анамнестичні ознаки, якими користується лікар у повсякденній клінічній практиці, дозволяють верифікувати діагноз ІСС, але не дають змоги диференціювати топіку запального процесу. Все вище викладене диктує необхідність пошуку диференціальних критеріїв топічної діагностики ІСС за даними етіологічного спектру, імунологічних, біохімічних та сцинтиграфічних досліджень.

Бактеріурію встановлено у 402 (83,4%) жінок, з них 327 (81,3%) – в монокультурі, 75 (18,7%) – в мікробних асоціаціях (р<0,001); у 341 (85,0%) жінок визначалась «вагома» бактеріурія лише у 61 (15,0%) мікробне навантаження становило 102-104 КУО/мл (р<0,001).

Оскільки на сьогодн немає чіткого визначення діагностичного рівня бактеріурії [D'Souza H.A. et al., 2004; Krieger J.N., 2002; Kunin C.M., 1994], нами було проведено співставлення показників мікробного навантаження сечі хворих з результатами реносцинтиграфії. Виявилося, що у всіх жінок з «пороговою» бактеріурією були наявні запальні зміни в нирках. Тобто, діагностичним слід вважати мікробне число >102 КУО/мл.

Аналіз складу мікрофлори сечі виявив домінування E.coli – 199 (49,5%). S. faecalis встановлено у 76 (18,9%) хворих, S. epidermidis – 33 (8,2%), P. vulgaris – 18 (4,5%), K. pneumoniae – 18 (4,5%), Enterococcus spp. – 13 (3,2%), P. mirabilis – 9 (2,3%), S. saprohpyticus 9 (2,3%), P. aeruginosa – 8 (2,0%), Staphylococcus spp. – 8 (2,0%), Pseudomonas spp. – 6 (1,5%), S. aureus – 5 (1,3%).

При мікробіологічному дослідженн мазків із піхви, зіскобів із слизової оболонки цервікального каналу та уретри визначено, що частота виявлення U. urealyticum становила 54,0%, з яких у 37,0% – в монокультурі, у 17,0% – в асоціації з M. hominis; достовірних відмінностей щодо частоти інфікованост молікутами залежно від нозології ІСС нами не визначено. Gardnerella vaginalis та Candida sp. визначено у статевих шляхах 32,0% жінок, основну частку яких становили хворі на ХУПН (c2=4,5; р=0,03 та c2=23; р<0,0001).

Аналіз інфікованості обстежених хворих вірусами виявив, що 30,0% жінок мали діагностично-значущі рівні Ig G до вірусів, з яких 76,0% припадало на токсоплазми, 60,0% – ЦМВ та 50,0% – ВПГ. Ig G до ЦМВ були суттєво підвищені у хворих ХНПН (c2=6,8; р=0,006). ІСС реалізувалася на тл діагностично-значущих рівнів Ig G до токсоплазм у 33,8% жінок з ХНПН, що достовірно відрізнялось порівняно з хворими на ХУПН (c2=6,9; р=0,006). Діагностично-значущі рівн Ig G до C. trachomatis діагностували у 16,0% хворих на ХНПН та 5,0% жінок з ХУПН (c2=6,9; р=0,006).

Загалом за етіологічним спектром хворі на ІСС розподілились наступним чином: у 38,0% обстежених жінок була виявлена бактеріальна інфекція в асоціації U. urealyticum і M. hominis, 16,0% жінок мали асоціацію бактерій, молікутів та діагностично-значущих рівнів Ig G до ВПГ, ЦМВ і токсоплазм, 14,0% хворих – поєднання бактеріальної інфекції з діагностично-значущими рівнями Ig G до перелічених вірусів і 12,0% хворих – бактеріальну інфекцію та сечостатевий хламідіоз; лише 20,0% пацієнток мали ізольовану бактеріальну інфекцію.

З метою прогнозування мовірності виникнення рецидивуючого перебігу захворювання, за даними про наявність тих чи інших збудників захворювання (n=482), нами було проведено логістичний регресійний аналіз. За прогностичний показник ми використовували рецидивуючий перебіг ІСС, який приймали за «1», відсутність рецидивуючого перебігу ІСС – за «0». За ознаки, що передували наслідку, та були включені до моделі як незалежні, ми використовували усі виявлені збудники ІСС. За підсумками розрахунків до моделі включені лише 4 з досліджуваних збудників (р<0,0001) (табл. 2).

Таблиця 2

Ознаки, які включено до логістичної регресійної моделі
прогнозу розвитку рецидивуючого перебігу ІСС

Для перевірки працездатност отриманої статистичної моделі ми використовували резидуальний аналіз, а саме відповідність залишків до нормального розподілу (рис. 3). Аналіз графіку підтвердив дієздатність методу.

Таким чином, у хворих на ІСС, у яких при мікробіологічному досліджені сечі, зішкрябів із слизової оболонки цервікального каналу і уретри було виявлено E. сoli або S. faecalis в асоціації з U. urealyticum, а також за умов наявност у тих самих хворих діагностично-значущого рівня Ig G до ЦМВ, з вірогідністю 99,0% можна прогнозувати розвиток рецидивуючого перебігу захворювання. Тобто наявність перелічених збудників у хворого вказує на необхідність ерадикації як класичних бактерій, так і U. urealyticum, що впливає, насамперед, на об’єм та тривалість лікування.

Аналіз частоти рецидивування ІСС залежно від кількост виділених збудників показав, що середня частота рецидивів у хворих, інфікованих E. сoli або S. faecalis, становила 0,47±0,2 разів на рік, а у хворих з наяв­ністю бактеріальної мікст-інфекції, а саме: E. сoli в асоціації з S. faecalis, P. vulgaris, S. еpidermidis та K. pneumoniae, загострення констатовано у середньому 1,8±0,19 разів на рік (c2=5,6; р=0,021). Отже, за наявності у хворих бактеріальної мікст-інфекц загострення ІСС спостерігаються достовірно частіше, ніж у хворих з бактеріальною моно-інфекцією.

Важливим завданням дослідження було визначення сцинти­графічних критеріїв топічної діагностики ІСС. Встановлено, що сцинтиграфічними ознаками ураження паренхіми нирок при ПН (за даними дослідження з99mTc-пірофосфатом) є порушення секреторно-екскреторно здатності нирок, які пов’язані із затримкою РФП у мисках: Тмах (хв) >4,0±0,8; % виведення РФП до 20 хвилини <64,5±5,4; % включення РФП в нирки через 80 хвилин >3,0±0,5; зменшення значень ЕНП <843,2±95,0 мл/хв/м2; паренхіматозний тип кривих ренограм. При дослідженні з 99mTc-MAG3 діагноз ПН встановлюється за умов зниження ЕНП, Тмах (хв) >3,0±0,6 та % виведення РФП до 20 хвилини <82,5±4,6. При СРСГ з 99mTc-ДМСО у хворих на ПН відзначається наявність запальних змін в нирках, зниження КДП нирок на 30-й хвилині <37,6±1,8, зменшення кількості функціонуючої паренхіми та наявність ділянок склерозу ниркової тканини (рис. 4).

Зважаючи на те, що у попередніх дослідженнях нами не виявлено достовірних клініко-лабораторних та мікробіологічних критеріїв, які б дозволяли встановити топічний діагноз пацієнтам з хронічними неускладненими ІСС, 80 хворим на ХНЦ, з метою визначення ступеня ураження нирок, було проведено сцинтиграфічне дослідження з
99mTc-ДМСО, 99mTc-MAG3 та 99mTc-пірофосфатом. Результати досліджень демонструють наявність ознак ПН у 100,0% пацієнток з рецидивуючим перебігом «ХНЦ»; у 95,0% хворих на ХНЦ, які мали до 2 епізодів циститу впродовж року, даних щодо залучення нирок до запального процесу не виявлено. Встановлений факт свідчить про необхідність включення реносцинтиграфії до обов’язкових методів дослідження хворих на ХНЦ з рецидивуючим перебігом.

Оскільки нами використовувалась значна кількість сцинтиграфічних параметрів, застосовуючи різні методики та РФП, а також враховуючи відсутність у сучасній літературі даних щодо виконання реносцинтиграф з 99mTc-MAG3 та 99mTc-пірофосфатом у хворих на ІСС, ми вважали за необхідне оцінити точність цих діагностичних методів. Результати ДРСГ та СРСГ з 99mTc-ДМСО у обстежених хворих вважали за «золотий стандарт». Усі діагностичн методи використовували незалежно, тобто результати застосування одного були невідомими на момент проведення інших (табл. 3).

Таблиця 3

Операційні характеристики реносцинтиграфії з 99mTc-пірофосфатом та 99mTc-MAG3 в діагностиц ПН

Реносцинтиграфічні дослідження з 99mTc-пірофосфатом (n=50) у хворих на ХНПН з супутнім сечостатевим уреаплазмозом демонструють значне порушення фільтраційно-екскреторних процесів на відміну від жінок з ізольованою бактеріальною нфекцією (р від 0,05 до 0,004), а більш високий відсоток включення РФП через 1 годину – виражені запальн зміни в паренхімі нирок (р=0,01). На наш погляд, статистично значиме уповільнення фільтраційно-екскреторних процесів в нирках хворих на ХНПН, зумовлених асоціацією патогенних мікроорганізмів і U. urealyticum, є наслідком реалізації патогенних властивостей умовно-патогенних мікроорганізмів.

При порівнянні показників клітинного та гуморального імунітету хворих на ІСС та умовно-здорових донорів визначено вірогідне зниження абсолютного та відносного рівня Т-лімфоцитів (CD3+), Т-хелперів/ ндукторів (CD4+), Т-супресорів/кілерів (CD8+) та В-лімфоцитів (CD22+) (р<0,0001, р<0,0001, р=0,009, р<0,0001 відповідно). Рівень імунних комплексів був достовірно зниженим – 0,08±0,005 од опт. щіл. у порівнянні з 0,10±0,002 од опт. щіл. (р<0,0001) у здорових донорів (n=80); відповідно виявлено достовірне підвищення рівня Ig M 1,51±0,04 у порівнянні з 1,16±0,05 (р<0,0001). За даними імунорегуляторного ндексу (Тх : Тс), рівня імуноглобулінів G, A, фагоцитарного показника та числа не виявлено особливостей у порівнянні з нормою. Проте аналіз показників стандартно мунограми залежно від топіки ІСС визначив, що у хворих на ХУПН рівень CD4+-клітин співвідношення CD4+/CD8+ були найбільш низькі та достовірно відрізнялися від цих показників у жінок з ХНПН (р<0,0001).

Дослідження стану цитокінової ланки імунітету дозволило встановити високий рівень прозапальних (ІЛ-1β, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-α) (р<0,0001 для всіх показників) та протизапальних (ІЛ-4, ТФР-β) (р<0,001) цитокінів; зниження концентрації ІЛ-10 (р<0,0001) і γ-ІФ (р<0,001).

Аналіз етіологічної залежності цитокінів визначив, що вміст протизапального цитокіну ІЛ-4 був найвищим у жінок, інфікованих S. faecalis (р<0,001), а ІЛ-10 у хворих з супутнім сечостатевим хламідіозом (р<0,001). Рівень ІЛ-6 був достовірно підвищений як у крові, так і у сечі хворих з бактеріальною моно- або мікст-інфекцію, яка викликана асоціацією E. coli та S. faecalis (р<0,001). За наявності сечостатевого хламідіозу констатовано найнижчий рівень γ-ІФ (р<0,01) та достовірне підвищення протизапального цитокіну ІЛ-10 (р<0,001). Активність ІЛ-4 була найнижчою у сечі хворих, інфікованих S. faecalis (р<0,001).

Вміст просклеротичних цитокінів ФНП-α та ІЛ-1β у хворих з бактеріальною мікст-інфекцією більше ніж удвічі перевищував такий у хворих з моно-інфекцією (р=0,02 та р=0,01 відповідно). Крім того, вміст цих цитокінів у сироватці кров хворих на ХУПН був істотно підвищеним та залежав, від функціонального стану нирок. У хворих з ХХН III-ІV ст. рівні ФНП-α та ІЛ-1β були майже вдвічі більшими, ніж у жінок з нормальною ШКФ (табл. 4).

Таблиця 4

Вміст ФНП-a та ІЛ-1β у хворих на ХУПН залежно від функції нирок

Примітки:

* р I - II <0,005;

** р I - II – здорові донори<0,005.

Нами встановлено прямий кореляційний зв’язок між рівнями ФНП-α та ІЛ-1β у крові хворих на ХУПН (r=0,609, p=0,00001 та r=0,7443, p=0,0015 відповідно до нормальної та зменшеної ШКФ) та зворотній кореляційний зв’язок між концентрацією у крові ФНП-α, ІЛ-1β та ШКФ (r=-0,2591, p<0,0001 та r=-0,4582, p<0,0001 відповідно до нормальної та зменшеної ШКФ) (рис. 5). Тобто, чим меншою була ШКФ, тим вищим був рівень досліджуваних медіаторів.

Вивчення стану місцевого мунітету продемонструвало, що вміст sIg A та Ig A були достовірно зниженими у всіх обстежених жінок (р<0,0001), але найнижчими вони були у хворих з ізольованою бактері­аль­ною інфекцією. Ig G був вірогідно підвищеним у пацієнток з наявністю мікстінфекції: бактерій, U. urealyticum та діагностично-значущого титру Ig G кров до ЦМВ (р<0,0001). БАФК, ФАФК та рівень лізоциму були достовірно зниженими у хворих на ХНПН з мікст-інфекцією (бактерій, U. urealyticum та діагностично-значущого рівня Ig G крові до ЦМВ) як порівняно з групою контролю (р<0,0001), так і порівняно з хворими, в яких виявлено ізольовану бактеріальну інфекцію (р<0,0001). Концентрац лактоферину та комплементу у змивах зі слизової оболонки цервікального каналу хворих на ХНПН були суттєво зниженими та достовірно відрізнялось від умовно-здорових жінок (р<0,0001); найниж­чим був їх вміст у пацієнток з бактеріальною моно-інфекцією (р<0,0001).

Аналіз стану систем ПОЛ-АОЗ у хворих на ІСС показав, що у пацієнток з ХНПН та ХУПН без порушення функц нирок, спостерігається достовірне підвищення в сироватці крові вмісту Тр (р<0,0001), а у хворих на ХНЦ, навпаки, вміст Тр у крові не змінюється порівняно з показниками норми. Екскреція МДА з сечею була найвищою у хворих з бактеріальною інфекцією та асоціацією бактерій і U. urealyticum (р<0,0001). У 80,0% хворих на ХНПН спостерігалося підвищення активності ТА як у крові, так і у сечі (р<0,0001), тоді як у пацієнтів з ХНЦ активність ТА не виявлялася ані в крові, ані у сечі. Визначено, що активність цього ферменту була достовірно вищою у крові хворих, інфікованих E. сoli або S. faecalis в асоціації з U. urealyticum та діагностично-значущим рівнем Ig G до ЦМВ (р<0,0001). Активність НАГ достовірно перевищувала нормальні величини у жінок з ХПН (р=0,01), проте активність β-Гал у хворих з наявністю асоціації бактерій з діагностично-значущими рівнями Ig G до певних вірусів та/або U. urealyticum була достовірно зниженою (р=0,009 та р=0,0001 відповідно).

Аналіз рівня резистентност основного збудника, E. сoli, до антибіотиків визначив його високу резистентність до цефалоспоринів І генерації та ко-тримоксазолу, яка становить 45,0% і 36,0% відповідно. Встановлений факт свідчить про недоцільність застосування цих антибіотиків для емпірично терапії ІСС у нашому регіоні.

Ефективність антибактеріально терапії достовірно залежала від:

·          етіологічного спектру – наявність S. faecalis (τ=-0,37; р<0,001), U. urealyticum (τ=-0,49; р<0,001) і діагностично-значущих рівнів специфіч­них антитіл Ig G до ВПГ, ЦМВ та/або токсоплазм (τ=-0,39; р<0,001);

·          функціонального стану нирок (r=-0,55; р<0,001);

·          активност запального процесу, про яку свідчили рівні лейкоцитурії (r=-0,37; р<0,001) протеїнурії (r=-0,37; р<0,001).

З метою підвищення ефективності терапевтичних заходів у комплексному лікуванні хворих на ІСС нами були застосовані лікарські засоби Протефлазід, Галавіт та Ліпін. Використання Протефлазіду достовірно частіше сприяло елімінації ВПГ (р=0,05) та U. urealyticum (р=0,04), зниженню концентрації у крові хворих ІЛ-8 (р<0,001) й ТФР-β (р=0,01) та стимуляц синтезу γ-ІФ (р<0,001); нормалізації стану показників систем ПОЛ-АОЗ: вмісту ТР (c2=15,43; р=0,001), МДА (c2=17,4; р<0,001), активності НАГ (c2=16,4; р<0,001) та β-Гал сеч (c2=20,3; р<0,001), ЗПА у сеч (р<0,001). Крім того Протефлазід достовірно зменшував кількість рецидивів протягом року спостереження – ВР=2,4 (95,0% ДІ: 1,86; 2,95); ЗАР=0,44; ЧХНЛ=2,27 (c2=7,9; р=0,005).

Застосування Галавіту достовірно знижувало вміст у крові ТФР-β (р<0,001) та підвищувало концентрацію ІЛ-10 (р<0,001), сприяло нормалізації вмісту Тр (р<0,001), ТА крові (р<0,001), активності НАГ та β-Гал сечі (р<0,001 та р=0,05 відповідно); зменшенню кількост рецидивів протягом року спостереження – ВР=3,76 (95,0% ДІ: 1,86; 5,56); ЗАР=0,69; ЧХНЛ=1,45 (c2=16,0; р=0,0001).

У хворих на ХУПН з нормальним рівнем ШКФ лікування Ліпіном сприяло зниженню у сироватці крові SН-груп та ЗПА (p<0,001), підвищенню вмісту МДА в еритроцитах (p<0,001), вмісту Тр у сироватці крові (χ2=8,45; p=0,003) та ЦП (χ2=4,05; p=0,04). У хворих на ХХН III-IV ст.: ускладнений пієлонефрит Ліпін достовірно зменшував рівні креатиніну і сечовини крові (р<0,0001 і р=0,01 відповідно) та підвищував екскрецію цих речовин з сечею (р<0,0001 і р=0,0001 відповідно). За даними реносцинтиграф визначено достовірне збільшення ШКФ (рис. 6).

Аналіз ефективност протирецидивних заходів показав, що у жінок, яким призначалась профілактична терапія, не встановлено жодного рецидиву як через півроку, так і через рік спостереження, тоді як у групі порівняння визначено 0,5 та 1,3 пацієнтів/рік (відповідно до 6 та 12 місяців). ВР=1,28 (95,0% ДІ: 1,06; 1,5); ЗАР=0,22; ЧХНЛ=4,5 (c2=17,05; р<0,0001). При порівнянн ефективності журавлиного соку та антибактеріальної профілактики в групі хворих на неускладнені ХІСС достовірних відмінностей не встановлено (c2=1,76; р=0,18), тоді як в групі жінок з ускладненими ХІСС використання антибіотиків достовірно частіше зменшувало кількість рецидивів, ніж журавлиний сік (c2=10,08; р=0,01) (табл. 5).

Таблиця 5

Показники ефективності профілактичних заходів у хворих на ХІСС

Тобто у хворих на неускладнені ХІСС обидва профілактичні підходи однаково ефективні, а у пацієнтів з ускладненими ХІСС доцільніше використовувати щоденну антибактеріальну профілактику «половинними» дозами препаратів. Принципи лікування та профілактики хворих на ІСС з рецидивуючим перебігом подано на рис. 7.

Рис. 7. Принципи лікування та профілактики хворих на ІСС з рецидивуючим перебігом.

Таким чином, проведене нами дослідження дозволило визначити найінформативніші методи топічної діагностики, етіологічні чинники розвитку рецидивуючого перебігу та прогресування ІСС, встановити ряд порушень стану систем ПОЛ-АОЗ, загального та місцевого імунітету обстежених хворих, що дозволило обгрунтувати необхідність використання препаратів Протефлазід, Галавіт і Ліпін та визначити їх ефективність. Крім того, визначено об’єм протирецидивних заходів у хворих на ХІСС залежно від нозології та клінічного перебігу ІСС.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової проблеми топічної діагностики, лікування та профілактики ІСС. З’ясовано роль етіологічних чинників у формуванн рецидивуючого перебігу та ефективності лікування цих захворювань. Сформульовано сцинтиграфічні критерії топічної діагностики та доведено залучення нирок до патологічного процесу у хворих з рецидивуючим циститом. Обґрунтовано диференційовані підходи до антибактеріального лікування і профілактики ІСС з урахуванням етіологічного спектру топіки запального процесу. Доведено необхідність ерадикації U. urealyticum у хворих на ІСС та визначено показання до застосування лікарських засобів «Протефлазід», «Галавіт» і «Ліпін».

1.         Основні труднощ діагностики та лікування ІСС пов’язані з відсутністю рекомендацій та протоколів топічної діагностики, лікування та профілактики. Клініко-лабораторні та анамнестичн ознаки, якими користується лікар у повсякденній клінічній практиці, дозволяють верифікувати діагноз ІСС, але диференціювати топіку запального процесу за їх допомогою неможливо.

2.         Основним бактеріальним збудником ІСС є E. coli (49,5%). Грампозитивні бактерії визначаються у 32,0% жінок (S. faecalis – 18,9%). «Пороговий» рівень бактеріурії (102-104 КУО/мл) мають 11% хворих на ХНПН, 14,3% хворих на ХУПН та 15,0% хворих на ХНЦ; у тій же послідовності збільшується частота поєднання бактеріальної інфекції з молікутами та діагностично-значущими рівнями Ig G до ВПГ, ЦМВ і токсоплазм.

3.         Лише 20,0% хворих на ІСС мають ізольовану бактеріальну інфекцію; 80,0% жінок інфіковані молікутами, вірусами та хламідіями: у 38,0% з них діагностується асоціація бактеріальної інфекц та молікутів, у 16,0% жінок – асоціація бактерій, молікутів та діагностично-значущих рівнів Ig G до ВПГ, ЦМВ і токсоплазм, у 14,0% – поєднання бактеріальної інфекц з діагностично-значущими рівнями Ig G до перелічених вірусів та у 12,0% – бактеріальна нфекція і сечостатевий хламідіоз.

4.         Встановлено, що сцинтиграфічні методи дослідження з використанням 99mTc-пірофосфата та 99mTc-MAG3 дозволяють встановити топічний діагноз у 98,0% хворих на ІСС. Чутливість реносцинтиграфії з 99mTc-пірофосфатом – 98,0% (95,0% ДІ 0,91; 0,99), специфічність – 62,0% (95,0% ДІ 0,40; 0,79). Для реносцинтиграф з 99mTc-MAG3 ці показники складають 85,0% (95,0% ДІ 0,73; 0,92) та 67,0% (95,0% ДІ 0,20; 0,94) відповідно.

5.         У жінок з рецидивуючим перебігом циститу дані реносцинтиграфії з 99mTc-ДМСО демонструють наявність ділянок склерозу ниркової тканини; за наявності 1-2 епізодів циститу впродовж року, даних щодо ураження нирок не виявлено.

6.         Етіологічними чинниками формування рецидивуючого перебігу ІСС, незалежно від топічного діагнозу, наявність у хворих бактеріальної мікст-інфекції та асоціації E. сoli або S. faecalis з
U. urealyticum і діагностично-значущим рівнем Ig G до ЦМВ. У хворих на ХНПН, інфікованих U. urealyticum, відбувається статистично значиме (р<0,02) уповільнення фільтраційно-екскреторних процесів в нирках, що обумовлює необхідність ерадикац як класичних бактерій, так і U. urealyticum.

7.         У всіх хворих на ІСС відбувається достовірне зниження протективних властивостей слизової оболонки урогенітального тракту, однак у хворих з наявністю мікст-інфекції: бактерій, U. urealyticum та діагностично-значущого титру Ig G крові до ЦМВ вони є найбільш пригніченими.

8.         У хворих на ХНПН, ХУПН і ХНЦ як в крові, так і в сечі спо­стерігається підвищення рівнів прозапальних (ІЛ-1β, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-α) та протизапальних цитокінів (ІЛ-4, ТФР-β); зниження у крові вмісту ІЛ-10 і γ-ІФ. Дисбаланс систем ПОЛ-АОЗ у хворих на ПН проявляється підвищенням вмісту Тр у крові (р<0,001) та найвищою активністю НАГ і ТА сечі (р=0,01; р=0,02). У хворих на ХНЦ відбувається зниження вмісту ЦП у крові (р<0,001) та активності β-Гал у сечі (р=0,01).

9.         У крові хворих на неускладнені ІСС, які інфіковані хламідіями або уреаплазмами в асоціації з діагностично-значущими рівнями Ig G до ВПГ, ЦМВ і токсоплазм спостерігається найбільший вміст ТФР-β (р<0,001) та знижений рівень γ-ІФ (р<0,001), що потребує призначення лікарського засобу Протефлазід. Протефлазід сприяє зниженню продукції клітинами крові ІЛ-8, ІЛ-10 і ТФР-β й стимуляції синтезу γ-ІФ, нормалізації стану систем ПОЛ-АОЗ та зменшенню кількості рецидивів впродовж року.

10.       Найвища концентрація ФНП-α та ІЛ-1β (р=0,02; р=0,01) у хворих на ХУПН як за наявності мікст-інфекції, так і за умов зниження функціонального стану нирок, а також достовірно підвищена продукція ІЛ-6, ІЛ-8, ТФР-β (р<0,001), диктують необхідність доповнення схеми лікування лікарським засобом Галавіт. Галавіт достовірно знижує вміст перелічених цитокінів та відновлює дисбаланс систем ПОЛ-АОЗ, що клінічно проявляється зменшенням кількості рецидивів захворювання.

11.       Максимальна декомпенсація стану систем ПОЛ-АОЗ констатована у хворих на ХХН ІІІ ст.: ускладнений пієлонефрит, що є показанням для застосування лікарського засобу Ліпін, який позитивно впливає на зсуви показників систем ПОЛ-АОЗ та підвищує ШКФ.

12.       Хворим на хронічні ІСС, незалежно від топічного діагнозу та кількості рецидивів, показано призначення профілактичної терапії впродовж року, що достовірно зменшує кількість рецидивів та/або попереджує їх розвиток (р<0,001).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.         Мікробіологічне навантаження сечі >102 КУО/мл слід вважати діагностично-значимим у хворих з клінічними проявами ІСС або за умов наявності ускладнюючих факторів, що потребує проведення антибактеріальної терапії.

2.         Всім хворим на ХНЦ з рецидивуючим перебігом, з метою виключення ураження нирок, доцільно виконувати реносцинтиграфію з 99mTc-ДМСО або 99mTc-пірофосфатом.

3.         Сцинтиграфічними критеріями ураження паренхіми нирок у хворих на ІСС при дослідженні з 99mTc-пірофосфатом : порушення секреторно-екскреторної здатності нирок, які пов’язані із затримкою РФП в мисках – Тмах (хв) >4,0±0,8; % виведення РФП до 20 хвилини <64,5±5,4; % включення РФП в нирки через 180 хвилин >3,0±0,5; зменшення значень ЕНП <843,2±95,0 мл/хв/м2; паренхіматозний тип кривих ренограм. Діагностичними критеріями ПН при дослідженні з 99mTc-MAG3 : Тмах (хв) >3,0±0,6 та процент виведення РФП до
20 хвилини <82,5±4,6. При сцинтиграфії з 99mTc-ДМСО у хворих на ПН відзначається наявність запальних змін в нирках, зниження КДП нирок на 30-й хвилині <39,5±3,3, зменшення кількості функціонуючо паренхіми та наявність ділянок склерозу ниркової тканини.

4.         Для топічно діагностики ІСС можна використовувати активність ферменту лізосомного походження загальної НАГ сечі. ХПН характеризується високою активністю НАГ, а у хворих на ХНЦ активність цього ферменту є значно зниженою.

5.         За умов зниження секреторного IgA <4 г/л, функціональної активності фагоцитуючих клітин <75 ум.од. та рівня лізоциму <20 г/л у змивах з цервікального каналу, шийки матки та уретри жінок можна прогнозувати незадовільну ефективність лікування хворих на ІСС та розвиток рецидивуючого перебігу захворювання, що потребує доповнення схем лікування імунотропними препаратами.

6.         Для емпірично терапії неускладнених ІСС слід використовувати фторхінолони та цефалоспорини III генерації або макроліди, за ускладнених ІСС препаратами вибору є фторхінолони II та ІІІ генерацій. Об’єм та тривалість лікування визначається активністю запального процесу, топічним діагнозом та наявністю ускладнюючих факторів.

7.         Хворим на ІСС з рецидивуючим перебігом та супутнім сечостатевим уреаплазмозом необхідно призначати антибактеріальну терапію, спрямовану як на ерадикацію патогенного збудника, так на видалення U. urealyticum.

8.         Показаннями до призначення «Протефлазіду» є наявність у хворих на ІСС супутнього сечостатевого уреаплазмозу, діагностично-значущих рівнів специфічних антитіл Ig G до Herpes simplex virus, Cytomegalovirus та/або Toxoplasma gondii та рецидивуючий перебіг захворювання. Протефлазід призначають на фоні антибактеріальної терапії разом з невеликою кількістю цукру або хліба за наступною схемою: 1-й тиждень лікування по 5 крапель (0,2 мл), на 2-3-й – по 10 крапель (0,4 мл), на 4-й – по 8 крапель (0,3 мл).

9.         Показаннями до призначення лікарського засобу Галавіт є визначення в сечі, зіскобів із слизово оболонки цервікального каналу і уретри хворих на ХУПН E. сoli або S. faecalis в асоціації з U. urealyticum та діагностично значущим рівнем антитіл Ig G до ЦМВ. Галавіт призначають в/м 2 мл через добу №10 на фоні етіотропної терапії.

10.       Ліпін призначають в/в, крапельно, в дозі 20 мг/кг ваги тіла (в середньому 1,0 г) протягом 10 днів. Показаннями до застосування є рецидивуючий перебіг ХУПН та ХХН III ст.: ускладнений пієлонефрит.

11.       Наявність у хворої на ІСС бактеріальної мікст-інфекції або E. сoli, S. faecalis в асоціац з U. urealyticum та діагностично-значущим рівнем антитіл Ig G до ЦМВ є факторами ризику розвитку рецидивуючого перебігу захворювання, що диктує необхідність проведення профілактичних заходів.

12.       Незалежно від топічного діагнозу та кількості рецидивів всім жінкам з ХІСС необхідно призначати профілактичну терапію. У хворих на ХНПН та ХНЦ з рецидивуючим перебігом застосовують журавлиний сік 300 мл або антибактеріальну профілактику (ципрофлоксацин 0,125 г, цефалексин 0,25 г, нітрофурантоїн 0,05 г 1 раз на добу); лікування проводять 5 днів на тиждень протягом року. У пацієнтів з ускладненими ІСС доцільніше використовувати антибактеріальну профілактику; за відсутності рецидивуючого перебігу захворювання журавлиний сік.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1.          Степанова Н.М. Застосування фосфоліпідів, модифікованих способом ліпосомальних технології, в лікуванні хворих з хронічною нирковою недостатністю // Лікарська справа. – 2003. 7. – С. 74-76.

2.Дранник Г.Н., Дриянская В.Е., Руденко А.В., Мороз О.Г., Степанова Н.М., Калинина Н.А., Фесенкова В.И., Дриянская В.В. Экспрессия молекул адгезии (IСАМ-1) у больных хроническими воспалительными заболеваниями мочеполовой системы // Український журнал нефролог та діалізу. – 2004. – №1. – С. 26-28. Здобувачу належить підбір хворих, аналіз історій хвороб, участь у статистичній обробці результатів та підготовці статті до друку.

3.Степанова Н.М., Дріянська В.В., Драннік Г.Г. Етіозалежні особливості імунітету у хворих з хронічними інфекціями сечової системи // Український журнал нефролог та діалізу. – 2004. – №3. – С. 21-23. Здобувачу належить ідея роботи, збір матеріалу, обробка результатів дослідження, формування висновків та підготовка статті до друку.

4.Дріянська В.Є., Драннік Г.М., Ващенко С.М., Степанова Н.М., Фесенкова В.Й., Дріянська В.В. Дисбаланс продукції гама-інтерферону та інтерлейкіну-10 як один з факторів патогенезу хронічного сечостатевого хламідіозу // Імунологія та алергологія. 2004. – №2. – С. 66-67. Здобувач приймала участь у підборі хворих, формуванн висновків та проведені аналізу отриманих результатів дослідження.

5.Drannik G.N., Driyanskaya V.E., Rudenko A.V., Vaschenko S.N., Drannik A.G., Driyanskaya V.V., Stepanova N.M. Some cytokines production as a function of immunocompetent cells by with urogenital chlamydiosis patients // Український журнал нефрології та діалізу. 2004. – №2. – С. 32-34. Здобувачу належить збір даних, участь у аналізі та узагальненн результатів дослідження, формулюванні висновків.

6.Степанова Н.М. Роль TNFa та ІЛ-1β у прогресуванні хронічного пієлонефриту // Імунологія та алергологія. – 2005. – №3. – С. 9-12.

7.Степанова Н.М. Клініко-лабораторні особливості мікст-інфекції у хворих на хронічний пієлонефрит // Український хіміотерапевтичний журнал. – 2005. – №3-4 (21). С. 45-47.

8.Степанова Н.М., Кундін В.Ю. Реносцинтіграфія з 99мДМСО в оцінц ступеня уражень нирок у хворих з інфекціями сечової системи // Ліки України. – 2005. 11 (100). – С. 98-100. Особисто здобувачем визначено мету роботи, проведено аналіз літературних даних, статистичну обробку та узагальнення результатів дослідження, написано статтю. Участь здобувача у підготовці статті до друку є провідною.

9.Степанова Н.М., Руденко А.В., Кругліков В.Т., Кузьменко А.Є., Ліксунова Л.О. Клініко-мікробіологічна характеристика інфекцій сечової системи у жінок // Клиническая антибиотико­терапия. – 2005. – №6 (38). – С. 33-35.  Здобувач самостійно організувала відбір жінок, провела статистичну обробку результатів дослідження та написала статтю. Участь здобувача у підготовці роботи до друку є провідною.

10.        Дріянська В.Є., Драннік Г.М., Калініна Н.А., Степанова Н.М., Фесенкова В.Й., Драннік Г.Г. Продукція ІЛ-1β та ІЛ-6 імунокомпетентними клітинами, активність цих цитокінів в сечі у хворих на хронічні інфекції сечової системи // Український журнал нефролог та діалізу. – 2005. – №1. – С. 11-13. Здобувач підібрала хворих, які прийняли участь у дослідженні, приймала участь у аналізі результатів дослідження та оформленні статт до друку.

11.              Дранник Г.Н., Дриянская В.Е., Степанова Н.М., Дранник А.Г., Фесенкова В.И., Малашевская Н.М. Клинико-иммунологические эффекты препарата Галавит у больных с хроническими инфекциями мочевой системы // Український журнал нефрології та діалізу. 2005. – №4 (7). – С. 25-28. Особисто пошукувачем було проведено відбір хворих, розподіл їх на групи та лікування хворих; проаналізовано клінічну частину дослідження.

12.              Мигаль Л.А., Король Л.В., Дриянская В.Е., Степанова Н.М., Дранник А.Г., Порошина Т.В., Негрей Л.Н. Особенности активности цитокинов и реноспецифических ферментов у больных с хронической инфекцией мочевой системы до и после применения галавита // Імунологія та алергологія. – 2005. – №4. С. 55-59. Здобувачу належить відбір жінок до дослідження, проведення лікування та участь у формулюванні висновків.

13.              Дріянська В.Є., Драннік Г.М., Степанова Н.М., Кологрімова В.В., Калініна Н.А., Драннік Г.Г., Петрина О.П. Продукція гама-інтерферону та експресія рецепторів до нього у хворих на хронічні запальні захворювання сечостатевої системи // Український журнал нефролог та діалізу: матеріали ІІ Національного з’їзду нефрологів України, 22-24 вересня 2005 р. – Харків, 2005. – №3 (6). – С. 31-34. Пошукувачу належить набір клінічного лабораторного матеріалу, участь у формулюванні висновків та підготовці статт до друку.

14.              Степанова Н.М., Дріянська В.Є., Руденко А.В., Сидоренко Є.В., Драннік Г.М. Продукція цитокінів у хворих на хронічний пієлонефрит, в комплексній терапії яких використовували протефлазід // Імунологія та алергологія. – 2006. – №4. – С. 48-50. Здобувач самостійно визначила дею і мету роботи, провела підбір хворих та їх лікування, здійснила статистичну обробку даних та написала статтю.

15.              Король Л.В., Степанова Н.М., Мигаль Л.Я., Желтовська Н.І., Стребкова О.В., Драннік Г.Г. Стан процесів антиоксидантного захисту та неспецифічного імунітету у пацієнток з хронічною нфекцією сечової системи до та після застосування галавіту // Імунологія та алергологія. 2006. – №1. – С. 54-58. Здобувачем проведено підбір хворих на інфекцію сечово системи, їх лікування та обстеження в динаміці лікування. Приймала участь у формулюванн висновків.

16.              Driyanskaya V.E., Drannik G.N., Kolesnik N.A., Fesenkova V.I., Rudenko A.V., Drannik A.G., Stepanova N.M., Kalinina N.A. Production of pro- (IL-1b, IL-6, IFN-g) and anti-inflammatory (IL-10) cytokines of immunocompetent cells in patients with chronic urogenital infections // Український журнал нефрології та діалізу. 2006. – №2 (10). – С. 24-27. Здобувачу належить збір матеріалу, аналіз літературних джерел та участь у підготовці статті до друку.

17.              Кологрімова В.В., Дріянська В.Є., Порошина Т.В., Драннік Г.Г., Степанова Н.М., Шалімова Н.В., Зограбьян Р.О. Особливості функції Т-регуляторних клітин по продукції інтерлейкіну-10 та трансформуючого фактору росту-β у хворих с хроніч­ними сечостатевими інфекціями // Імунологія та алергологія. – 2006. – №2. – С. 28-30. Здобувач провела підбір хворих, організувала їх обстеження, прийняла участь у обробці отриманих даних та формулюванні висновків.

18.        Степанова Н.М. Диагностика инфекций мочевой системы: хронический цистит – реальность или миф? // Нефрология. 2007. – №2. – Т. 11. – С. 82-87.

19.        Степанова Н.М. Можливості клініко-діагностичних симптомів інфекції сечової системи // Ліки України. – 2007. – №115-116. – С. 48-51.

20.        Степанова Н.М. Ефективність застосування препарату флоксіум в лікуванні хворих на інфекц сечової системи // Репродуктивное здоровье женщины. 2007. – №4. – С. 42-44.

21.        Степанова Н.М. Ефективність протирецидивних заходів у хворих на інфекції сечової системи // Сімейна медицина. – 2007. – №4.
С. 80-82.

22.              Колесник М.О., Степанова Н.М., Руденко А.В., Кругліков В.Т. Етіологічний спектр інфекцій сечово системи // Український журнал нефрології та діалізу. – 2007. – №3 (15). – С. 16-29. Особисто здобувачем визначено ідею дослідження, підібрано групи хворих проаналізовано результати роботи, проведено статистичну обробку даних та написано статтю. Участь здобувача у підготовці роботи до друку є провідною.

23.              Дріянська В.Є., Драннік Г.Г., Степанова Н.М., Калініна Н.А., Сидоренко Є.В., Петрина О.П., Нікітін О.Д. Стан імунітету у хворих на хронічні інфекції сечової системи // Український журнал нефрології та діалізу. – 2007. – №2 (14). – С. 13-18. Пошукувачем проведено відбір хворих до дослідження, розподіл їх за етіологічними чинниками та топікою запального процесу. Приймала участь в узагальненні отриманих результатів та формулюванн висновків.

24.              Драннік Г.М., Дріянська В.Є., Степанова Н.М., Руденко А.В., Калініна Н.А., Кругліков В.Т., Кольцова Т.В., Нікітін О.Д.Особливості стандартної імунограми у хворих на інфекції сечово системи, обумовлені різними збудниками // Імунологія та алергологія. – 2007. – №1. С. 31-34. Здобувач провела підбір хворих, організувала їх обстеження, та приймала участь у обробці отриманих даних і формулюванні висновків.

25.        Степанова Н.М. Інфекції нирок та/або сечовивідних шляхів: етіологія, принципи топічної діагностики // Актуальні проблеми нефро­логії: 14 Всеукраїнська науково-практична конф., 2-4 жовтня 2003 р., м. Ужгород: Зб. наук. праць / За ред. Т.Д. Никули. – К.: Задруга, 2003. – Вип. 9. – С. 139-143.

26.        Степанова Н.М. Активність нейтральної ацетил-глюко­замінідази у сечі хворих на пієлонефрит та гломерулонефрит // Матеріали ХV з’їзду терапевтів України, 21-23 квітня 2004 р., м. Київ / Українське товариство терапевтів. – К.: 2004. – С. 263-264.

27.              Степанова Н.М., Нікуліна Г.Г., Король Л.В. Деякі особливості антиоксидантної та реноспецифічно ферментемії у хворих з інфекціями сечової системи залежно від віку // Сучасні аспекти військової медицини: Зб. наук. праць Головного військового клінічного госпіталю МО України. – К.: Медінформ, 2005. – Вип. 10. – С. 462-465. Ідея роботи належить пошукувачу. Здобувач самостійно провела набір клінічного матеріалу, статистичну обробку, сформулювала висновки, та підготувала статтю до друку.

28.        Степанова Н.М. Багатоцільове сцинтиграфічне дослідження нирок хворих з інфекціями сечово системи // Проблеми військової охорони здоров’я: Зб. наук. праць. – 2006. – Вип. 15. – С. 369-377.

29.        Степанова Н.М. Інформативність реносцинтиграфії з 99mТс-пірофосфатом в діагностиц хронічного пієлонефриту // Променева діагностика, променева терапія. Актуальні проблеми ядерної медицини: Зб. наук. праць. – Севастополь: 2006. – С. 134-138.

30.              Степанова Н.М., Кундін В.Ю. Вплив U. urealyticum на фільтра­ційно-екскреторну здатність нирок у хворих на хронічний пієлонефрит // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наук. праць / За ред. Т.Д. Никули. – К.: Задруга, 2006. – Вип. 12. – С. 118-125. Здобувач самостійно визначила ідею і мету роботи, провела аналіз літературних джерел, підібрала хворих та сформулювала висновки. Участь здобувача у підготовці статті до друку є провідною.

31.              Пат. №60134 А, UA, МПК7 А61К 31/00. Спосіб лікування хворих на хронічну ниркову недостатність / Колесник М.О., Дудар І.О., Степанова Н.М., Величко М.Б.; ІНАМНУ; (UA); №2003020930; 03.02.2003 ; Опубл. 19.09.2003, Бюл. №9. – 2 с. Здобувачу належить участь у лікуванні хворих, статистична обробка результатів дослідження, та формулювання висновків. Участь здобувача підготовці винаходу до друку є провідною.

32.              Пат. №14330 U, UA, МПК7 G01N 33/58, А61K 51/00, G01N 23/00, G03B 42/00. Спосіб оцінки ступеня порушень функц нирок у хворих з інфекцією сечової системи / Степанова Н.М., Руденко А.В., Кундін В.Ю.; ІНАМНУ; № u 200510422, 04.11.2005; Опубл. 15.05.2006, Бюл. №5. – 3 с. Здобувач визначила ідею винаходу, підібрала групи хворих, провела аналіз та узагальнення результатів роботи, сформулювала висновки. Участь здобувача у підготовці роботи до друку є провідною.

33.              Пат. №14710 U, UA, МПК7 А61Р 31/04, 13/12, 37/02. Спосіб лікування хворих на хронічний пієлонефрит / Колесник М.О., Дріянська В.Є., Степанова Н.М., Драннік Г.М., Руденко А.В., Порошина Т.В., Драннік Г.Г.; ІНАМНУ та ІУАМНУ; № u 200512150, 19.12.2005; Опубл. 15.05.2006, Бюл. 5. – 4 с. Здобувач провела підбір та лікування хворих, організувала їх обстеження та прийняла участь у обробці отриманих даних і формулюванні висновків.

34.              Пат. №22359, Україна, 61К 305/78, А61Р 13/10. Спосіб лікування хворих на хронічний пієлонефрит / Степанова Н.М. (Україна), Дріянська В.Є., Король Л.В., Руденко А.В., Калініна Н.А., Сідоренко Є.В. – № U 200611240; 25.10.2006; Опубл. 25.04.07, Бюл. №5. – 3 с. Здобувач сформулювала дею винаходу, підібрала хворих та провела їх лікування, приймала участь в узагальненн та статистичній обробці результатів дослідження; підготувала до друку.

35.              Сцинтиграфічн дослідження в оцінці ступеня уражень нирок у хворих на інфекцію сечової системи: Метод. рекомендації / Уклад. В.Ю. Кундін, Н.М. Степанова. – К.: Поліграф плюс, 2006. 21 с. Здобувач сформулювала ідею і мету роботи, провела підбір хворих, обробку та узагальнення результатів дослідження. Участь здобувача у підготовці методичних рекомендацій до друку є провідною.

36.              Діагностика та лікування інфекцій сечової системи: Метод. рекомендації / Уклад. М.О. Колесник, Н.М. Степанова, А.В. Руденко. – К.: ПП «Еліт-Формат», 2007. – 40 с. Здобувачем самостійно сформульовані підходи до топічної діагностики, лікування і профілактики інфекцій сечової системи. Участь здобувача у підготовці роботи до друку є провідною.

37.              Сцинтиграфия почек с 99мТС-ДМСО: Метод. рекомендации / Сост. В.Ю. Кундин, Н.М. Степанова, В.Е. Миронова. – К.: АВЕРС, 2007. – 18 с. Здобувачу належить підбір хворих, участь у аналізі діагностичної значущості сцинтиграфії з 99мТС-ДМСО у хворих на пієлонефрит.

38.              N. Kolesnik, N. Stepanova, I. Kolesnik. The influence of phosphotydylholin (lipin) in patients with chronic kidney disease stage II-III // The XLI Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association, 15-18 May 2004, Lisbon. Lisbon: Oxford university press, 2004. – Р. 295. Здобувачем проведено статистичну обробку та узагальнення результатів дослідження, підготовку тез до друку.

39.              Дриянская В.Е., Дранник Г.Н., Ващенко С.Н., Фесенкова В.И., Папакина В.С., Степанова Н.М. Экспрессия некоторых маркеров активации (CD95, CD54) и особенности продукции цитокинов у больных хроническим мочеполовым хламидиозом // Аллергология и иммунология: II всемирный конгресс по иммунопатологии и аллергии. Москва, Россия, 14-17 мая 2004. – Т. 5, №1. – С. 126. Здобувач приймала участь у підборі хворих та формулюванні висновків.

40.              Степанова Н.М., Кундин В.Ю., Гуща Е.В., Петрина Е.П., Малашевская Н.П., Кузьменко А.Е. Влияние инфицированности U. UREA­LYTICUM на некоторые показатели активности хронического пиелонефрита // XIII Санкт-Петербургский нефрологический семинар «Белые ночи»: Сб. трудов, 14-17 июня 2005 г. – Санкт-Петербург, 2005. – С. 117-119. Здобувач сформулювала ідею роботи, підібрала хворих, провела обробку отриманих даних та сформулювала висновки.

41.              Степанова Н.М., Кундін В.Ю. Топічна діагностика інфекцій сечової системи за допомогою реносцинтиграф з 99мДМСО // Український журнал нефрології та діалізу: ІІ Національн. з’їзд нефрологів України. Харків, 22-24 вересня 2005 р. –Додаток до №3 (6). – С. 7-8. Здобувач організувала підбір хворих, провела аналіз і узагальнення результатів дослідження. Участь здобувача у підготовці статті до друку є провідною.

42.              Дриянская В.Е., Степанова Н.М., Дранник А.Г., Фесенкова В.И., Петрина Е.П. Клиническая эффективность галавита и его влияние на показатели цитокинового звена иммунитета у женщин с хроническим пиелонефритом // Матеріали науково-практичної конференції «Актуальн питання діагностики, ліку­вання і профілактики захворювань нирок». Донецьк,17-18 листопада 2005 р. – С. 22-23.  Здобувачу належить підбір, обстеження та лікування хворих, аналіз літературних джерел та участь у формулюванні висновків.

43.              Нікуліна Г.Г., Степанова Н.М., Король Л.В., Стребкова О.В. Зв’язок оксидативних процесів з розвитком сечової інфекції у пацієнтів різного віку // VIII з’їзд ВУЛТ, присвячений 15-річчю організації (1990-2005 рр.). Івано-Франківськ, 21-22 квітня 2005. – К.: 2005. С. 157-158. Здобувач підібрала хворих, які прийняли участь у дослідженні, сформувала групи та прийняла участь у аналізі результатів роботи.

44.              Король Л.В., Степанова Н.М., Никулина Г.Г. Определение некоторых белков-антиоксидантов и L-аргинин: глицин-амидинтрансферазы (АГАТ) у женщин разного возраста с инфекцией мочевой системы // VI съезд научного общества нефрологов России: Сб. тезисов. Москва, 14-17 ноября 2005 г. – М.: 2005. С. 164-165. Здобувачу належить підбір, обстеження та лікування хворих, участь у формулюванні висновків.

45.        Король Л.В., Кіндій Т.В., Стрєбкова О.В., Степанова Н.М. Вікові особливості змін канальцевих ферментів у пацієнток з інфекцією сечової системи // Актуальні проблеми геронтолог та геріатрії: матеріали наук. конф. молодих вчених, присвяченої пам’яті академіка В.В. Фролькіса. Київ, 27 січня 2006 р. – К.: Ін-т геронтології АМНУ, 2006. – С. 83-84. Здобувачу належить збір даних, статистична обробка даних та підготовка тез до друку.

46.              Дранник Г.Н., Колесник Н.А., Степанова Н.М., Дранник А.Г., Савченко В.С., Калинина Н.А. Уровень секреторных лейкоцитарных ингибиторов протеиназ (SLPI) у больных с инфекциями мочевой системы // Імунологія та алергологія: IX Українська науково-практична конференція з актуальних питань клінічної і лабораторно мунології, алергології та імунореабілітації. Київ, 25-26 квітня 2007. – №2. – С. 75. Здобувачу належить збір матеріалу та участь у формулюванні висновків дослідження.

47.              Мигаль Л.А., Король Л.В., Дріянська В.Є., Степанова Н.М., Драннік Г.Г., Порошина Т.В., Стрєбкова О.В. Ензимологічна та імунологічна оцінка ефективності лікування хворих на хронічну нфекцію сечової системи імуномоделюючим препаратом галавіт // Українські медичн вісті: Матеріали ІХ з’їзду ВУЛТ. Вінниця, 10-12 травня 2007. – Т. 7, ч. 1-2 (66-67). С. 120-121. Здобувачу належить підбір, обстеження та лікування хворих, аналіз літературних джерел та участь у формулюванні висновків.

АНОТАЦІЯ

Степанова Н.М. Етіологія, топічна діагностика та лікування інфекцій сечової системи. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.37 – нефрологія. Державна установа «Інститут нефрології АМН України», Київ, 2008.

Дисертацію присвячено вирішенню наукової проблеми топічної діагностики, лікування і профілактики інфекцій сечової системи. Представлено ретроспективний аналіз медичної документації 1500 хворих та проспективні дослідження, в основу яких покладено результати комплексного обстеження 482 жінок. Визначено, що етіологічними чинниками формування рецидивуючого перебігу інфекцій сечової системи є наявність бактеріальної мікст-інфекції та асоціац E. сoli або S. faecalis з U. urealyticum і діагностично-значущим рівнем Ig G до ЦМВ. Сформульовано сцинтиграфічні критерії топічної діагностики та доведено залучення нирок до патологічного процесу у хворих з рецидивуючим перебігом циститу. Обґрунтовано диференційовані підходи до лікування і профілактики інфекцій сечової системи з урахуванням етіологічного спектру і топіки запального процесу. Доведено необхідність ерадикац U. urealyticum та ефективність застосування Протефлазіду, Галавіту і Ліпіну у комплексному лікуванні цих хворих.

Ключові слова: інфекція сечової системи, етіологія, топічна діагностика, лікування, профілактика.

АННОТАЦИЯ

Степанова Н.М. Этиология, топическая диагностика и лечение инфекций мочевой системы. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.37 – нефрология. – Государственное учреждение «Институт нефрологии АМН Украины», Киев, 2008.

Диссертация посвящена решению научной проблемы топической диагностики, лечения и профилактики инфекций мочевой системы. В работе представлен ретроспективный анализ медицинской документации 1500 больных и проспективные исследования, в основу которых положены результаты комплексного обследования 482 женщин.

Установлено, что 80,0% обследованных женщин инфицированы моликутами, вирусами и хламидиями и только 20,0% пациенток имеют изолированную бактериальную инфекцию. Впервые доказано, что этиологическими факторами рецидивирующего течения инфекций мочевой системы являются бактериальная микст-инфекция и ассоциация E. сoli или S. faecalis с U. urealyticum и диагностически-значимым уровнем Ig G к цитомегаловирусу.

Сформулированы сцинтиграфические критерии топической диагностики и доказано вовлечение почек в патологический процесс у больных с рецидивирующим течением цистита. Выявлено существенное снижение фильтрационно-экскреторной способности почек больных пиелонефритом, инфицированных U. urealyticum. Определены операци­онные характеристики реносцинтиграфии с 99mTc-пирофосфатом и 99mTc-MAG3 в диагностике пиелонефрита. Чувствительность реносцинтиграфии с 99mTc-пірофосфатом – 98%, специфичность – 62%; для реносцинтиграфии с 99mTc-MAG3 – 85% и 67% соответственно.

Показана этиологическая зависимость цитокинового звена иммунитета больных с инфекциями мочевой системы: высокий уровень провоспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) и противо­воспалительных цитокинов (ИЛ-4, ТФР-β), снижение концентрации
ИЛ-10 и γ-ИФ у женщин с сопутствующим мочеполовым уреаплазмозом, хламидиозом и диагностически-значимым уровнем Ig G к цитомегало­вирусу, вирусу простого герпеса и токсоплазмы. По данным об активности просклеротических цитокинов ФНО-α и ИЛ-1β доказана прогностически неблагоприятная роль бактериальной микст-инфекции.

Выявлен дисбаланс систем перикисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, который проявляется повышением содержания трансферрина в сыворотке крови и высокой активностью реноспецифических ферментов в моче.

Обоснованы дифференцированные подходы к антибактериальному лечению и профилактике инфекций мочевой системы с учетом топики воспалительного процесса и регионарных особенностей этиологического спектра. Показано, что резистентность основного возбудителя E. соlі к цефалоспоринам І генерации составляет 45,0%, а к ко-тримаксозолу 36,0%.

Предложены новые (в зависимости от возбудителей и топики заболевания) алгоритмы лечения и профилактики рецидивирующего течения инфекций мочевой системы и доказана их эффективность.

Сформулированы показания к дифференцированному назначению лекарственных средств Протефлазид, Галавит и Липин. Применение дифференцированных схем лечения способствует эрадикации возбудителей заболевания, нормализации состояния цитокинового звена иммунитета, восстановлению дисбаланса систем перикисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, что клинически проявляется уменьшением количества рецидивов заболевания. Дополнение антибактериальной терапии фосфолипидным препаратом Липин у больных с хронической болезнью почек III-IV ст: осложненным пиелонефритом позволяет снизить темпы прогрессирования болезни.

Разработан комплекс профилактических мероприятий (показания, средства и объем лечения), который предотвращает развитие рецидивов или снижает их количество.

Ключевые слова: инфекции мочевой системы, этиология, топическая диагностика, лечение, профилактика.

SUMMARY

Stepanova N.M. Etiology, Topic Diagnostic And Treatment Of Urinary Tract Infections. - A Manuscript.

The Dissertation for the Doctor of Medical Sciences degree for speciality 14.01.37 – nephrology. – State Institution «Institute Of Nephrology AMS of Ukraine», Kyiv, 2008.

The dissertation is devoted to deciding of scientific problem of topic diagnostic, the treatment and prophylaxis of urinary tract infections. The results of retrospective analysis of medical documentation of 1500 patients and prospective researches are represented, at the heart of them the results of complex examinations of 482 women. The roles of etiological factors in formation of relapsing process and efficacy of treatment of these diseases have been elucidated. Scintigraphic criteria of topic diagnostic have been formulated and the involving of kidneys to pathologic process in patients with recurrent cystitis has been formulated. The differential approaches to antibacterial treatment and prophylaxis of urinary tract infections, taking into consideration etiological spectrum and topic of inflammatory process are proved. The necessity of eradication of U. urealyticum in patients with urinary tract infections has been proved; the indications to medical use of Protephlazid, Galavit and Lipin are determined.

Key words: urinary tract infections, etiology, topic diagnostic, treatment, prophylaxis.

Перелік умовних скорочень

АОЗ – антиоксидантний захист

ВПГ – вірус простого герпесу

ВР – відносний ризик

ГНПН – гострий неускладнений пієлонефрит

ГУПН – гострий ускладнений пієлонефрит

ДІ – довірчий інтервал

ДРСГ – динамічна реносцинтиграфія

ЗАР – зниження абсолютного ризику

ЗПА – загальна пероксидазна активність

Іg – імуноглобулін

ІЛ – інтерлейкін

ІСС – інфекція сечово системи

ІФА – імуноферментний аналіз

КУО – колонієутворююч одиниці

МДА – малоновий діальдегід

НАГ – N-ацетил-β-Д-глюкозамінідаза

ПЛР – полімеразна ланцюгова реакція

ПОЛ – перекисне окислення ліпідів

РФП – радіофармпрепарат

СРСГ – статична реносцинтиграфія

ТА – трансамідиназа

Тр – трансферин

ТФР-β – трансформуючий фактор росту бета

ФНП-α – фактор некрозу пухлини альфа

ХНПН – хронічний неускладнений пієлонефрит

ХНЦ – хронічний неускладнений цистит

ХПН – хронічний пієлонефрит

ХУПН – хронічний ускладнений пієлонефрит

ХХН – хронічна хвороба нирок

ЦМВ – цитомегаловірус

ЦП – церулоплазмін

ЧХНЛ – частота хворих, яких необхідно лікувати

ШКФ – швидкість клубочково фільтрації

CD – кластери диференціювання

Іg G – імуноглобулін G

Іg M – імуноглобулін M

Іg А – імуноглобулін А

kf – критерій Фішера

kKU – критерій Крускал-Уолліса

kS – критерій Стьюдента

m – похибка середнього значення

М – середнє значення

р – достовірність показника

r – коефіцієнт кореляції

SD – середнє квадратичне відхилення

SH-групи – сульфгідрильн групи

sJgA – секреторний муноглобулін А

c2 – критерій Хі-квадрат

β-Гал – β-галактозидаза

γ-ІФ – інтерферон гама