Реферат: Синтез похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі антранілоїлгідразиду та дикарбонових кислот; їх хімічні перетворення та біологічна активність

Реферат: Синтез похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі антранілоїлгідразиду та дикарбонових кислот; їх хімічні перетворення та біологічна активність

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Арзуманов Павло Спартакович

УДК 547.856.1:547.583.5:547.584:547.461:54.057

СИНТЕЗ ПОХІДНИХ 3-АМІНО-4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІНУ НА ОСНОВІ АНТРАНІЛОЇЛГІДРАЗИДУ ТА ДИКАРБОНОВИХ КИСЛОТ;

ЇХ ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертац на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків 2008

Дисертацією рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор ШЕМЧУК Леонід Антонович Національний фармацевтичний університет, професор кафедри органічної хімії

Офіційн опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор БЕЗУГЛИЙ Петро Овксентійович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії

доктор фармацевтичних наук, професор ЛЕСИК Роман Богданович Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, професор кафедри фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії

Захист відбудеться “15” лютого 2008 р. о 1000 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий  “14” січня  2008 р.

Вчений секретар

спеціалізовано вченої ради, проф.                              Малоштан Л.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Однією з актуальних задач як органічного синтезу, так і фармацевтичної науки практики є розробка нових оригінальних методів синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі високоефективних і малотоксичних лікарських засобів.

Одним із плідних напрямків, який останнім часом активно розвивається, є пошук БАР серед похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Це пов’язано з тим, що вони є зручними структурами для хімічної модифікації молекули, в тому числі і для синтезу конденсованих гетероциклічних сполук на їх основі.

Хімічн дослідження в ряду похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну проводяться, головним чином, у двох напрямках: розробка ефективних методів синтезу дослідження їх хімічних перетворень. Хіназолінонова структура входить до складу численних лікарських препаратів, а введення в їх структуру дикарбонових кислот, які є природніми метаболітами, як правило, приводить до зменшення токсичност синтезованих сполук. Похідні хіназолінону тривалий час є предметом досліджень в НФаУ (наукові школи проф. Петюніна П.О., проф. Черних В.П.) і створення снодійного препарату “Ортоналу” - є кращим прикладом цього.

Наведені факти зумовили необхідність синтезу нових похідних 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі антранілогідразиду та похідних дикарбонових кислот, дослідити їх реакційну здатність, фізико-хімічні властивості та біологічну дію.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (“Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку “структура – дія”, створення нових лікарських препаратів”, номер державної реєстрації 0198U007011) та проблемно комісії “Фармація” МОЗ України.

Мета і завдання дослідження. Метою даної роботи стала розробка ефективних способів синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі антранілогідразиду та дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої; вивчення будови синтезованих сполук, проведення їх фармакологічного скринінгу.

Задач дослідження:

1.    Розробити препаративний метод синтезу діацильних похідних антранілогідразиду та дослідити умови їх циклізац у похідні 4-оксо-3,4-дигідро-хіназолінів.

2.    Дослідити реакції амідування та циклізації діетоксалілантранілогідразиду в залежності від співвідношення реагентів та температурного режиму.

3.    Здійснити синтез етилового естеру 3-сукцінімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіна-золіну, провести розрахунки зарядів на реакційних центрах методом АМ1 з метою визначення реакційної здатност естерної групи та імідного циклу. Дослідити реакції з N- та О-нуклеофілами.

4.    Вивчити вплив природи дикарбонових кислот та їх знаходження в молекулі антранілогідразиду на напрямок реакції циклодегідратації.

5.    Дослідити взаємодію діетилоксалату з антранілогідразидом в умовах мікрохвильового опромінення.

6.    Провести синтез 3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, на його основі одержати моно- та біспохідні N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)карба-моїлпропаноново кислоти та дослідити їх аміноліз, гідразиноліз та лужний гідроліз.

7.    Здійснити синтез  естерів 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, з цією метою дослідити взаємодію антранілогідразиду з діалкілоксалатами, етиловим естером оксамінової кислоти.

8.    Довести інструментальними методами аналізу (спектроскопія УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н, елементний аналіз) будову синтезованих сполук.

9.    Провести віртуальний скринінг синтезованих сполук (програма PASS) з метою виявлення серед них потенційних БАР. З урахуванням результатів прогнозування біологічної активності, провести фармакологічний скринінг синтезованих речовин.

10.  При виявленні речовин, що становлять нтерес для подальших поглиблених фармакологічних випробувань, розробити методики стандартизації їх субстанцій, які можуть бути використані при підготовці відповідного аналітичного нормативного документа.

Об’єкти досліджень – синтетичні похідн 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіна-золінів.

Предмет досліджень – методи синтезу, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів.

Методи дослідження синтез сполук з використанням різноманітних хімічних реакцій (ацилування, амідування, циклодегідратації, гідразинолізу та ін.), їх мікрохвильове активування; доведення структури та індивідуальності синтезованих сполук фізико-хімічними методами аналізу (спектроскопії УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н, елементного аналізу); комп’ютерні методи прогнозування біологічної активності, вивчення біологічних властивостей з використанням стандартних методик; аналіз отриманих результатів та їх узагальнення.

Наукова новизна. Розроблен методи синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основ діацильних похідних антранілогідразиду, що містять залишки однієї або різних дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої. Встановлено, що реакція циклодегідратації відбувається при нетривалому кип’ятінні в оцтовій кислоті, що пов’язано з підвищеними нуклеофільними властивостями гідразидного фрагменту (α-ефект). Етиловий естер оксамінової кислоти реагує з амідом та гідразидом антранілової кислоти не естерною, а амідною групою.

Виявлено, що в реакції бензиламіну з діетоксалілантранілогідразидом поряд з амідуванням відбувається утворення бензиламонієвих солей, що пояснюється NH-кислотними властивостями естерів N-ацилгідразидів.

Знайдено, що амідування, гідразиноліз та лужний гідроліз молекули 3‑сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбоново кислоти перебігають не за естерною групою (що можна було б очікувати за розрахунками зарядів реакційних центрів методом АМ1), а по імідному кільцю.

Встановлено, що наявність в молекулі діацилантранілогідразидів залишку фталевої кислоти, разом з іншими дикарбоновими кислотами, є вирішальним фактором у визначенні напряму реакції циклодегідратації.

При мікрохвильовому опроміненні суміші антранілогідразиду та діетилоксалату одержано 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін.

Вперше виявлено, що реакції естерів оксамінової кислоти з N‑нуклеофілами, можуть відбуватися за амідною групою без участі естерної. При нагріва